取代的杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及取代的杂环类化合物、其制备以及其作为药物的用途，尤其是用于治疗炎性疾病，如哮喘或癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的杂环化合物、其制备以及其作为药物的用途，尤其是用于治疗炎性疾病，如哮喘或癌症。多催化性蛋白酶或蛋白酶体是一种高度保守的细胞结构，其负责大部分细胞蛋白质的ATP依赖型蛋白水解。20S(700-kDa)蛋白酶体具有至少五种不同的蛋白水解活性，所述活性具有涉及活性位点的苏氨酸残基的新型作用机制。(Coux，O.，Tanaka，K.and Goldberg，A.1996Ann.Rev.Biochem.65801-47)虽然20S蛋白酶包含蛋白水解核心，但是它除非在结构地任一末端与一种19S顶盖复合，而19S自身具有多重ATP酶活性，否则20S在体内无法降解蛋白质。这种较大的结构被称为26S蛋白酶体，其能快速降解已被通过加入多种分子的8.5-kDa多肽(泛素)靶向降解的蛋白质。现已充分确证，蛋白酶体是一种主要的外溶酶体蛋白水解系统，其参与降解途径，引发众多不同的细胞功能，如细胞分化、抗原加工以及短时调控蛋白的降解，如转录因子、致癌基因产物和细胞周期蛋白(综述Ciechanover，A.1994 Cell 7913-21)。蛋白酶体的首要功能是催化蛋白水解为小肽。但是，也已证实泛素-蛋白酶体途径可以催化大的无活性前体转化为活性蛋白的受调控的蛋白水解过程。转录因子NF-κB的活化即为最佳证明的一例(Palombella，V.J.，Rando，O.J.，Goldberg，A.L.，and Maniatis，T.1994 Cell 78773-785)。NF-κB的活性形式为一种由p65和p50亚基组成的异二聚体。p50存在于无活性的前体形式的细胞的细胞溶胶中，即p105，是p50的105-kDa的多肽前体。p105通过泛素-蛋白质酶体水解途径经蛋白水解为p50。另外，水解过的p50和p65作为一种与抑制蛋白质IκB的无活性复合体存在于细胞溶胶中。炎症信号通过激发IκB的完全降解的信号途径，激活NF-κB，同时激发p105转化为p50。因此，NF-κB的信号诱发性活化需要两个均由泛素-蛋白酶体途径调控的蛋白水解的过程。NF-κB一经激活后，即定位于细胞核上，在该处其对一套明显不同的基因的调控起着关键的作用，所述基因与免疫和炎性反应相关(Grilli等，International Review of Cytology(1993)1431-62)。例如，炎性反应相关的许多基因的表达需要NF-κB，如TNF-α基因和编码细胞粘附分子E选择蛋白、P选择蛋白、ICAM和VCAM的基因(Collins，T.，Lab.Invest.(1993)68499)。大多数细胞因子基因的表达也需要NF-κB，如IL-2、IL-6、粒细胞集落刺激因子和IFN-β。诱导型一氧化氮合成酶也受到NF-κB的调控。蛋白酶体抑制剂阻断IκBα降解和NF-κB的活化(Palombella等，WO 95/25533，1995年9月28日公开；Traenckner等EMBO J.(1994)135433)。蛋白酶体抑制剂也阻断TNF-α诱导的白细胞粘附分子E选择蛋白、VCAM-1和ICAM-1的表达(Read等，Immunity(1995)2493)。蛋白酶体在NF-κB的活化中起重要作用，这一点已得到直接作用于蛋白酶体水解的抑制剂的临床应用的证明。在某些疾病中，活化的NF-κB的正常功能可能对人体健康有害，如在炎性反应中的观察所见。因此，NF-κB活化的抑制剂因其能阻止许多炎症分子(如细胞粘附分子或细胞因子)的分泌，将有可能用于治疗炎性疾病如炎性紊乱，包括例如变应性变态反应，COPD，呼吸道炎症和哮喘，ARDS(急性呼吸窘迫综合征)，AIDS，骨关节炎和类风湿性关节炎；炎性肠道疾病，包括溃疡型结肠炎和节段性回肠炎；脓毒症；移植排斥和缺血性或再灌注损伤，包括中风和心肌梗塞。因NF-κB的活化对血管生成也具有重要作用，蛋白酶体抑制剂将有可能用于治疗与异常新生血管化相关的疾病。起初认为p53为一种癌蛋白，但现已发现其与许多细胞过程相关(综述Ko，L.J.和Proves，C.1996Genes Dev.10卷1054-1072)。已表明通过许多不同的刺激的作用，包括DNA损伤、病毒感染和生长因子的损失，p53可诱导若干造血细胞系的凋亡(Oren，M.，1994Semin.CancerBiol.5，221-227)。但是，明显注意到的是，凋亡也可能以p53无依赖性关系，如通过糖皮质激素的作用诱导。p53的诱导导致细胞周期的G1期的细胞生长停止以及因凋亡而导致细胞死亡。这两种功能都使得p53控制DNA的损伤，从而减少当细胞分化时DNA突变的繁殖。p53通过介导细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21，p21接着引发成视网膜细胞瘤基因产物的亚磷酸化(hypophosphorylated)形式的聚集，而使细胞停滞于G1期。现认为，p53作为细胞中的一个关卡，DNA损伤后，它首先导致细胞分化停滞并凋亡。现认为p53的降解通过泛素-蛋白酶体途径，扰乱p53的降解可能会引发凋亡。蛋白酶体抑制剂的另一潜在用途是用于治疗异常细胞增殖引发的疾病。现充分证明泛素-蛋白酶体途径是调节性破坏细胞周期蛋白的关键，而细胞周期蛋白控制有丝分裂的终结并使细胞进一步进展至细胞周期的下一阶段。由此通过使用蛋白酶体抑制剂抑制细胞周期蛋白的降解而导致生长停滞。因此蛋白酶体抑制剂的另一潜在用途是用于治疗由加速细胞分化所引起的疾病。这些疾病包括癌症、心血管疾病，如心肌炎、心管成形术后再狭窄、肾病如狼疮、多囊性肾病、真菌感染、皮肤病如牛皮癣、异常伤口愈合、瘢痕瘤、免疫性疾病如自身免疫，急性和迟发性过敏症、移植物抗宿主疾病、移植排斥和神经免疫性疾病如多发型硬化症和急性分散性脑脊髓炎。已发现一些微生物代谢物可抑制蛋白酶体，例如，已报导从链霉菌如TMC-96系(Y.Koguchi等，J.Antibiot.，1999，52，63-65和J.Antibiot.，2000，531069-1076)和真菌如TMC-95系(J.Kohno等，J.Org.Chem.，2000，65990-995)中得到的一些肽类化合物，都作为此靶标的强效抑制剂。含β-内酯部分的非肽类放线菌代谢物或其相应的化学类似物也已被认为与此靶标有密切相关。其中包括WO 02/47610和R.Feling等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2003，42355-357报道的海洋放线菌Salinospora sp.中的Salinosporamides(Salinosporamide A)，以及WO 96/32105、WO 99/15183和WO 99/09006报道的乳胞素β-内酯。第十届世界海洋天然产物论坛-冲绳2001报道了SalinosporamideE和Salinosporamide G，2002年9月8-12日第50届药用植物研究协会年会(巴塞罗那，西班牙)也报道了Salinosporamide-A。 Salinosporamide ESalinosporamide G Salinosporamide A ″Salinosporamide-A″本专利技术涉及显示对蛋白酶体具有空前强烈抑制活性的新的取代的杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物：＊＊＊（Ⅰ），其中Ｒ↑［１］代表氢、羟基或甲基羰基氧基，Ｒ↑［２］代表环己基或环己－２－烯基，其中环己基可被０至２个羟基取代，以及Ｒ↑［３］代表氢或羟基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M施塔德勒，S塞普，H米勒，A迈尔巴特施米德，MA布吕宁，J贝内特布赫霍尔茨，十龟弘子，百百玲子，P赖内默，K贝康，渕上欣司，松川聪子，K乌尔巴恩斯，
申请(专利权)人：赢泰医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]