作为Xa因子抑制剂的经硫醚取代的苯甲酰胺制造技术

本发明专利技术提供具有如下式的经硫醚取代的苯甲酰胺化合物，其显示出Ｘａ因子的特别强的抑制作用和弱的ｈＥＲＧ结合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为经分离的Xa因子或组合在凝血酶原酶复合物中的Xa因子的有效的和高度选择性的抑制剂的新颖化合物。所述化合物展示出相对于凝固作用(例如凝血酶、fVIIa、fIXa)或纤维蛋白溶解级联反应(例如纤维蛋白溶酶原活化剂、纤维蛋白溶酶)的蛋白酶的Xa因子的选择性。在另一方面，本专利技术涉及适合用作哺乳动物中血液凝固的有效和特异性抑制剂的新颖的含一脒基(monoamidino)化合物、其医药学上可接受的盐和其医药学上可接受的组合物。在另一方面，本专利技术涉及使用所述抑制剂作为哺乳动物中具有凝血障碍的疾病病况的治疗剂的方法。
技术介绍
止血(控制出血)由外科方法或由血管收缩和凝血的生理特性来进行。本专利技术特别涉及血液凝固和协助保持在损伤、发炎、疾病、先天性缺陷、功能障碍或其它破坏之后哺乳动物循环的完整性的方法。虽然血小板和血液凝固均与血栓形成有关，但是凝血级联反应主要负责血小板聚集和血纤维蛋白沉淀中所涉及的过程的放大或加速。凝血酶是凝血级联反应和止血中的关键酶。凝血酶通过其催化血纤维蛋白原至血纤维蛋白的转化的能力和其有效的血小板活化活性而在血栓形成中起主要作用。凝血酶活性的直接或间接抑制已成为近来各种抗凝剂策略的焦点，如由Claeson，G.在″SyntheticPeptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and OtherProteases in the Blood Coagulation System″，Blood Coag.Fibrinol.5411-436(1994)中所评述。当前用于临床的几种类型的抗凝剂直接或间接地影响凝血酶(意即肝素、低分子量肝素、类肝素化合物和香豆素)。包括Xa因子(一种丝氨酸蛋白酶，其X因子前驱体的活化形式，和与钙离子结合的、含γ-羧基谷氨酰基(Gla)的、依赖维生素K的、血液凝固糖蛋白家族的成员)的凝血酶原酶复合物将酶原凝血酶原转化为活性促凝血凝血酶。与作用于各种蛋白质底物以及特异性受体的凝血酶不同，Xa因子看来似乎具有单一的生理底物，也就是凝血酶原。由于Xa因子的一个分子可能能够产生凝血酶高达138个分子(Elodi等人，Thromb.Res.15617-619(1979))，因此作为间接抑制凝血酶形成的方法，Xa因子的直接抑制可能是有效的抗凝剂策略。因此，已表明选择性抑制Xa因子的化合物可适合用作活体外诊断剂，或适合用于在某些血栓性病症中治疗给药，参看例如WO 94/13693。据报道，来源于食血性有机体的多肽是Xa因子的高效和特异性抑制剂。美国专利4,588,587描述了墨西哥水蛭(墨西哥水蛭(Haementeria officinalis))的唾液中的抗凝剂活性。所述唾液的主要组份显示为多肽Xa因子抑制剂，抗胸腺血清(antistasin，ATS)，Nutt，E.等人，″The Amino Acid Sequence of Antistasin，a Potent Inhibitorof Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure″，J.Biol.Chem.，26310162-10167(1988)。如Waxman，L.，等人，″Tick Anticoagulant Peptide(TAP)is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa″Science，248593-596(1990)中所报道，已经从软蜱毛白钝缘蜱(Orni thodoros moubata)的整个身体萃取物分离出称为蜱抗凝血肽(TAP)的Xa因子的另一种有效和高度特异性抑制剂。也已经报道了不是大的多肽类型抑制剂的Xa因子抑制性化合物，包括Tidwell，R.R.等人，″Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors.Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors″，Thromb.Res.，19339-349(1980)；Turner，A.D.等人，″p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor DCaand Xa and Thrombin″，Biochemistry，254929-4935(1986)；Hitomi，Y.等人，″Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor(FUT-175)on theCoagulation System″，Haemostasis，15164-168(1985)；Sturzebecher，J.等人，″Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin.Comparison of TheirAnticoagulant Efficiency″，Thromb.Res.，54245-252(1989)；Kam，CM.等人，″MechanismBased Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation SerineProteasesNew Anticoagulants″，Biochemistry，272547-2557(1988)；Hauptmann，J.等人，″Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of SyntheticThrombin and Factor Xa Inhibitors″，Thromb.Haemost.，63220-223(1990)；等等。其它文献已报导是小分子有机化合物的Xa因子抑制剂，诸如具有脒基取代基的含氮杂环化合物，其中所述化合物的两个官能团可在其活性部位的两个活性部位处结合至Xa因子。例如，WO 98/28269描述具有C(＝NH)-NH2端基的吡唑化合物；WO 97/21437描述由经由直链或支链亚烃基、-C(＝O)或-S(＝O)2桥基连接至萘基的碱性基团取代的苯并咪唑化合物；WO 99/10316描述具有经由羧酰胺亚烃基氨基桥连接至3-脒基苯基的4-苯基-N-烷基脒基-哌啶和4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基团的化合物；和EP 798295描述具有经由经取代或未经取代的磺酰胺或羧酰胺桥基连接至脒基萘基的4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基团的化合物。另外，近来已认可，药物诱发的心脏QT延长在许多临床配置中导致不良的和致命的副作用(Netzer，R.，等人Drug Discovery Today，678(2001)。一些药物因hERG结合和QT间期延长而撤出市场，例如，特非那定(Terfenadine)(Seldane)、西沙必利(Cisapride)(Propulsid)和阿司咪唑(astemizole)(Hismanal)。参看R.A.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物：＊＊＊，或其医药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１ａ］是选自由Ｈ、卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［０－ ２］氨基和Ｃ↓［１－６］烷基羰基组成的群组的成员；Ｒ↑［１ｂ］和Ｒ↑［１ｃ］各自是独立地选自由Ｈ和Ｃ↓［１－６］烷基组成的群组的成员，或者视情况Ｒ↑［１ｂ］和Ｒ↑［１ｃ］与其各自连接的氮原子结合形成具有０至１个额外的杂原子环成员的５ －、６－或７－元单环或具有０－２个额外的杂原子环成员的８－、９－、１０－或１１－元双环，所述杂原子环成员选自Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）和Ｓ（Ｏ）↓［２］，所述环进一步经０至２个独立地选自由Ｃ↓［１－６］烷基、（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［０－２］氨基、酮基和胺保护基组成的群组的取代基取代；Ｒ↑［１ｄ］和Ｒ↑［１ｅ］各自是独立地选自由Ｈ、卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、 （Ｃ↓［１－６］烷基）↓［０－２］氨基和氨基Ｃ↓［１－６］烷基组成的群组的成员；或者Ｒ↑［１ｄ］与Ｒ↑［１ｅ］结合形成具有０－２个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的环杂原子的稠合５－６元环；Ｘ是Ｏ、Ｓ或连同它所连接的碳原子形成ＣＨ↓［２］；Ｙ 是ＣＨ或Ｎ；和Ｚ是具有下式的基团：＊＊＊，其中Ｒ↑［２ａ］、Ｒ↑［２ｂ］和Ｒ↑［２ｃ］各自是独立地选自由Ｈ、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基和（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［０－ ２］氨基组成的群组的成员；或视情况，Ｒ↑［２ａ］、Ｒ↑［２ｂ］和Ｒ↑［２ｃ］中任意两个与其介入原子相结合以形成具有０至１个选自Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）和Ｓ（Ｏ）↓［２］的额外的杂原子环成员的３－、４－、５－、６－或７－元环，所述环进一步经０至２个独立地选自由Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＣＯ↓［２］Ｈ、酮基和（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［０－２］氨基组成的群组的取代基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：冰扬朱，埃里克A戈德曼，黄文荣，张彭烈，
申请(专利权)人：米伦纽姆医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]