合成苯并咪唑化合物的方法技术

一种以吡啶甲醇为原料经由吡啶甲基氯和吡美拉唑（ｐｙｒｍｅｔａｚｏｌｅ）制备奥美拉唑或埃索美拉唑的方法，其特征在于整个反应过程是在不分离或纯化中间体的情况下进行的。进一步地，所述反应是在适合整个反应过程且对反应过程中生成的和使用的反应物呈惰性的通用溶剂体系中进行，这种溶剂体系包括水不混溶性有机溶剂以及特定量的水。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及合成5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-甲氧基-3，5-二甲 基-2-吡啶基)甲基)硫基)-lH-苯并咪唑(吡美拉唑(pyrmetazole))的 改进方法。所述化合物用于制备5-甲氧基-2-亚磺酰基]-lH-苯并咪唑及其(S)-对映体，它们的通 用名分别称为奥美拉唑和埃索美拉唑(esomeprazole)。
技术介绍
W0 97/22603中记载了合成奥美拉唑的有效方法，该文献在此引入 作为参考。在该方法中，不同反应步骤之间不需要附加的纯化或分离 步骤，因而是一种更有效的方法。为了进一步提高该方法的筒便性， 在整个方法中，连续反应过程是在通用的溶剂体系中进行的。尽管如 此，但仍然需要一种更简便、更有效、收率更高的制备具有更高纯度 的吡美拉唑的新方法，这样该方法也将提高终产物奥美拉唑或埃索美 拉喳的收率。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供制备高纯度吡美拉唑的高产方法，该方法对 于埃索美拉唑的不对称合成尤为重要。该方法，即从吡咬甲醇 (pyrmethl alcohol) (Ia)到吡美拉唑的连续反应过程，是在不分离或 纯化中间体的情况下，在连续反应过程共用的一种溶剂体系中进行的， 从而得到可再现高收率的终产物一一奥美拉唑或埃索美拉唑。该方法 革除了耗时的分离或纯化中间体的步骤，并且因避免在反应过程中更 换溶剂从而节省了时间，由此也使得该方法更为有效，生产能力也更 高。具体实施方式包括下列反应步骤的本专利技术方法步骤1:吡啶甲醇(Ia)+氯-脱羟基化剂4吡啶甲基氯(pyrmethylchlorid) (lb)步骤2:吡啶甲基氯(Ib) +默美拉哇(metmercazole) (Ic)—吡美 拉唑(I)是在适合连续反应过程的通用溶剂体系中进行的，所述溶剂体系 包括水不混溶性有机溶剂以及所加入的特定量水。该方法用于合成吡美拉唑，即合成奥美拉唑或埃索美拉唑用的中间体。步骤1涉及吡啶甲醇转化成吡啶甲基氯的反应(以下简称氯-脱羟 基反应)。为此，使吡啶甲醇(Ia)与过量的氯-脱羟基化剂反应，生成 烷基氯，即吡啶甲基氯(Ib)。氯-脱羟基化剂可选自亚硫酰氯，氰尿酰 氯，三氯化磷，五氯化磷，和磷酰氯。反应在-5TC至+45tl的温度下进行，优选温度为-5"C至+35"C，最优选+iox:至+35t:，或+25t:至+35t:。在反应开始不存在水的情况下，反应物转变成产物吡啶甲基氯(Ib)的 反应不能完成。但反应可以通过加入特定量的水重新启动，随后完成 该反应。因此，如果反应停止，则可以加入特定量的水重新启动。按照上面的步骤2，将步骤1生成的吡啶曱基氯(Ib)与默美拉唑 (Ic)在碱性条件下反应，例如制备默美拉唑(Ic)的碱性水溶液，然后 与吡啶甲基氯(Ib)混合。该反应优选在+30t:至+60iC的温度下进行较 长时间。相对于吡啶曱基氯，加入大约化学计量量的默美拉唑。本发 明也可以与相转移催化剂结合使用，例如使用季铵，譬如四丁基溴化 铵。分离生成的两相，水相可以使用水不混溶性有机溶剂如甲苯提取， 而有机相则可以用水提取。由于吡啶甲醇(Ia)对下列反应步骤具有不利影响，将吡啶甲醇(Ia) 的存在量减少到最低程度是重要的。上述步骤1和步骤2的连续反应过程在同一种溶剂体系中进行。 用于该反应过程的溶剂体系包括水不混溶性有机溶剂，例如卣代的， 脂族或芳族烃或酯，像甲苯、乙酸乙酯和二氯甲烷，以及所加入的特 定量水。优选使用甲苯作为水不混溶性有机溶剂。溶剂体系中的含水量优选接近或高于所用有机溶剂的饱和点。此 时，较高含量的吡啶曱醇(Ia)能够进行反应，并且生成吡啶甲基氯 (Ib)。水量可以在加入氯-脱羟基化剂如亚硫酰氯之前、之间或之后加 入。步骤1过程中水的最佳存在量为0. 3 - 5. 5 mg水/ml水不混溶性 有机溶剂，优选0.3 - 5.0 mg水/ml，或0. 4 - 2. 4 rag/ml,更优选1. 0 - 2. 4 mg/ml。如果含水量低于所用有机溶剂的饱和点，即相对于 甲苯而言低于O. 3 mg/ml，则反应緩慢，并且在完成完全转化之前存在 停止的倾向。当使用具有低于0. lmg/ml水含量的曱苯作为溶剂体系时， 平均得到25-50%的转化率。这样的反应在步骤1之后会导致反应混合 物中存在高含量的吡啶曱醇(Ia)。在步骤2之后的吡美拉唑(I)粗产物 中存在高含量的吡啶甲醇是不利的。我们已经发现，如果反应混合物 中剩余有约1%、或更高含量的吡啶甲醇(Ia)，该组分对随后不对称氧 化吡美拉唑生成埃索美拉唑的转化过程中的周转率和对映选择性都有 不利影响。本专利技术是对W0 97/22603中所述方法的前两个步骤的改进。从吡 啶甲醇(Ia)经吡啶甲基氯(Ib)到吡美拉唑(I)的反应过程是在一种用 于整个反应过程中的通用溶剂体系中进行，这种溶剂体系包括水不混 溶性有机溶剂以及特定量的水。这种制备5-甲氧基-2-(((4-甲氧基 -3， 5-二甲基-2-吡啶基)曱基)硫基)-l旦-苯并咪唑(吡美拉唑)用的新 改进方法见下面步骤1和步骤2详细说明，这两步都是在水不混溶性 有机溶剂中进行，其中加有特定量的水。步骤l:氯-脱羟基化反应使式Ia的(4-甲氧基-3， 5-二甲基-2-吡啶基)甲醇(吡啶曱基氯)与氯-脱羟基化剂如亚硫酰氯反应，得到式Ib的(4-甲氧基-3，5-二甲 基-2-吡啶基)甲基氯(吡啶甲基氯)步骤2:偶联反应使上面步骤1中制备的式Ib的(4-甲氧基-3， 5-二甲基-2-吡啶基) 甲基氯与式Ic的2-巯基-5-曱氧基苯并咪唑(默美拉唑)在碱如氢氧化 钠或氢氧化钾的存在下反应，<formula>formula see original document page 7</formula>得到式I的5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3， 5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫 基)-lH-苯并咪唑(吡美拉唑)吡美拉唑然后进一步加工成终产物，奥美拉唑或埃索美拉唑。通过更加完全地转化吡啶甲醇(Ia)和更高产地获得吡啶甲基氯 (Ib)，本专利技术改进了吡美拉唑制备过程中的步骤1。步骤l氯-脱羟基 化反应过程中水的存在具有令人惊奇的有益效果，因为此类氯-脱羟基 化剂被认为是与水不相容的，亦即亚硫酰氯和水会发生剧烈反应，过 量的亚硫酰氯通常是在反应之后通过加水给以水解。更准确地说，本专利技术的目的在于改进(合成奥美拉唑或埃索美拉唑 用的)吡美拉唑(I)的制备方法中的步骤l(氯-脱羟基化步骤)，亦即用 于获得更有效的吡啶曱基醇(Ia)的转化，该反应步骤是合成埃索美拉 唑和奥美拉唑都需要的共同步骤。令人惊奇的是，已经证明特定量水 的存在会减少吡啶曱醇(Ia)的剩余量，亦即步骤1中吡啶曱醇(Ia)的 转化更完全。反应混合物中少量水的存在使得吡啶甲醇(Ia)发生更好 的转化和更有效的利用，并以高收率获得高纯度产物。按照W0 97/22603所述方法，步骤2得到的粗产物吡美拉唑(I)在 随后的连续反应过程中被进一步加工成奥美拉唑。在连续反应过程中 不进行分离或纯化操作，而这对于方法的简易性和经济性是重要的。 但在步骤2的吡美拉唑(I)产物混合物中发现了步骤1残留的吡啶甲醇 (Ia)。已经发现，微量吡啶甲醇(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）－甲醇制备式Ⅰ的５－甲氧基－２－［［（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）－甲基］－硫基］－１Ｈ－苯并咪唑的方法，　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　该方法包括下列反应步骤，这些步骤是在不分离该方法过程中生成的中间体情况下，在一种主要溶剂体系中连续进行：　　　　步骤１：　　　　使式Ⅰａ的（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）甲醇：　　　　＊＊＊　　Ⅰａ　　　　与氯－脱羟基化剂反应，生成式Ⅰｂ的（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）甲基氯盐酸盐：　　　　＊＊＊　　Ⅰｂ　　　　步骤２：　　　　使上面步骤１中制备的式Ⅰｂ的（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）甲基氯与式Ⅰｃ的２－巯基－５－甲氧基苯并咪唑在碱存在下反应，　　　　＊＊＊　　Ⅰｃ　　　　得到式Ⅰ的５－甲氧基－２－［［（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）－甲基］－硫基］－１Ｈ－苯并咪唑，其特征在于整个反应过程通用的溶剂体系包括水不混溶性有机溶剂和在步骤１过程中存在的特定量的水，所述水量为０．３－５．５ｍｇ水／ｍｌ所用水不混溶性有机溶剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A古斯塔夫松，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]