N-磺酰化-氨基酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备光学活性α－氨基酸底物的方法，所述底物可用于制备用于治疗炭疽的强效致死因子（ＬＦ）抑制剂。本发明专利技术还涉及用于合成用于治疗炭疽的强效ＬＦ－抑制剂的方法。具体地，本发明专利技术涉及四取代的烯－磺酰胺酸或酯的新型的、高收率的和高对映选择性的不对称氢化反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2004年5月11日提交的美国临时申请60/569,997的优先权。
技术介绍
脱氢-α-氨基酸衍生物的不对称氢化广泛用在药物和精细化学工业中的转化中。含有手性双膦配体的铑催化剂提供了可用的得到这些有价值合成目标的途径，通常的手性纯度＞95％ee，通常的S/C的比超过104。对于最佳氢化性能，脱氢-氨基酸底物通常以烯酰胺形式被保护。本专利技术涉及磺酰胺衍生化的氨基酸底物，其用于使用铑、钌和铱金属催化剂的不对称氢化。从天然氨基酸制备N-磺酰胺α-氨基酸衍生物的方法在Cherney，Robert J.等人的J Med.Chem.(2003)，46(10)，1811-1823和Inoue，Jun等人的J.Med.Chem.(2003)，46(5)，868-871中公开。通过酶催化方法合成N-磺酰胺氨基酸的方法在Milne，H.Bayard等人的J.Amer.Chem.Soc.(1957)，79，645-648和WO2004/011449(Wosikowski-Buters，Katja等人)中公开。还参见美国专利4,962,230，其公开了制备光学活性羧酸的方法。还参见US5,559,267。更特别地，本专利技术涉及制备光学活性α-氨基酸衍生物的方法，所述光学活性α-氨基酸衍生物可用于制备N-磺酰胺化合物，该化合物可用于对抗炭疽和/或用于抑制致死因子。本专利技术还涉及用于制备致死因子抑制剂的有效的和成规模的合成方法，所述抑制剂用于治疗炭疽感染。本专利技术的N-磺酰胺化合物公开在PCT专利申请US03/16336和美国专利申请60/530103中，所述两篇文献以全文并入本文作为参考。专利技术概述本专利技术涉及制备光学活性α-氨基酸底物的方法，所述底物可用于制备用于治疗炭疽的强效致死因子(LF)抑制剂。本专利技术进一步涉及合成用于治疗炭疽的强效LF-抑制剂的方法。本专利技术进一步涉及采用钌催化剂进行脱氢氨基酸的磺酰胺保护的氢化。特别地，本专利技术涉及提供最小纯度为98％和单个杂质最大为0.5％和不希望的对映体最大为0.5％的LF抑制剂的新型的高收率方法。重金属含量小于10ppm。光学活性α-氨基酸衍生物，其在使用手性金属催化剂-膦配体络合物的一步过程中在氮上被磺酰化，也在本方法中描述。特别地，本专利技术涉及制备式I或Ia的光学活性磺酰胺化合物的方法 式I 式Ia或其可药用的盐、对映体、非对映体、或体内可水解酯或其混合物，其中R3表示(CH2)nC6-10芳基、(CH2)nC5-10杂芳基或(CH2)nC5-10杂环基、O(CH2)nC5-10杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被1-3个Ra基团取代，Ra表示C1-6烷基、卤素、OH、芳基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基、硝基、氨基、单-或二-N-(C1-6)烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、羧基、羧酸盐(carboxy salts)、羧酸酯(carboxyesters)、氨基甲酰基、单-或二-N-(C1-6)烷基氨基甲酰基、(C1-6)烷氧基羰基、芳基氧基羰基、脲基、胍基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基、杂环基、杂环基(C1- 6)烷基；和Z表示C＝O或S(O)2；Y表示OR4或NHOH；R4表示H或C1-4烷基；n为0-4；R1和R2独立地表示氢、C6-10芳基、或C1-8烷基，或者R1和R2组合表示C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-10芳基、或C5-11杂环基，所述芳基和杂环基任选被1-3个Ra基团取代并且所述烷基任选被1-3个选自以下的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、卤素、羰基、或直接杂原子连接，所述方法包括在金属催化剂和配体的存在下不对称地氢化式II的化合物 式II生成式I的化合物，其中R1、R2和R3如本文所述。本专利技术的这一方面和其它方面将通过参阅整个本专利技术得以实现。专利技术详述除非另作说明，使用以下术语详细描述本专利技术。当任何变量(如芳基、杂环、R1、R等)在任何构成部分中出现超过一次时，其定义在每种情况下与所有其它情况下的定义彼此独立。另外，可允许进行取代基和/或变量的组合，条件是这种组合产生稳定的化合物。除非另外定义，否则术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的单价烷(烃)由来的基团。其可以是直链、支链或环状的。优选的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊基和环己基。当烷基据称被烷基取代时，烷基可与“支链烷基”互换使用。优选地，烯基为C2-C6烯基。优选地，炔基为C2-C6炔基。除非另作说明，环烷基是含3-15个碳原子的烷基，在碳原子之间不具有交替的或共振的双键。其可含有1-4个稠合的环。环烷基的例子为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。杂环烷基是指由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子组成的环烷基环基，并且包括任何的双环。所述杂环烷基可以任选被1-3个本文所述的Ra取代。杂环烷基的例子为环氧乙烷、甲基环氧乙烷、二氧杂环己烷、吡喃、硫杂环戊烷、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、氮杂环丁烷等。烷氧基是指C1-C6烷基-O-，烷基如本文所述任选被取代。烷氧基的例子为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其异构基团。卤代是卤素的简称，并且是指氯化物、氟化物、溴化物和碘化物。如本文所用的，“芳基”是指任何稳定的单环或双环的碳环，在每个环中具有最多7个环原子，其中至少一个环是芳香环。所述芳基的例子包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或acenaphthyl。本文使用的术语杂环基或杂环表示稳定的5-7元单环或稳定的8-11元双环杂环，所述杂环是饱和的或者是不饱和的，并且所述杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子构成并且包括任何的其中任何上述杂环与苯环稠合的双环基团。杂环可连接在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子上。稠合杂环体系可包括碳环并且需要只包括一个杂环。术语杂环包括杂芳基部分。这些杂环基的例子包括但不限于氮杂基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氮杂萘基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、1，3-二氧杂环戊基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、二唑基、2-氧代氮杂基、唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基和三唑基。本文使用的“杂芳基”是指任何稳定的单环或双环的碳环，每个环具有最多7个环原子，其中至少一个环是芳香环，并且其中1-4个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代。这种杂环基的例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ或Ⅰａ的化合物的方法：＊＊＊或其可药用的盐、对映体、非对映体、或体内可水解酯或混合物，其中：Ｒ↓［３］表示（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［６－１０］芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［５－１０］杂芳基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［５－１０］杂环基、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［５－１０］杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被１－３个Ｒ↑［ａ］基团取代，Ｒ↑［ａ］表示Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、ＯＨ、芳基（Ｃ↓［１－６］）烷基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基（Ｃ↓［１－６］）烷基、卤代（Ｃ↓［１－６］）烷基、硝基、氨基、单－或二－Ｎ－（Ｃ↓［１－６］）烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、单－或二－Ｎ－（Ｃ↓［１－６］）烷基氨基甲酰基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基羰基、芳基氧基羰基、脲基、胍基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、（Ｃ↓［１－６］）烷硫基、（Ｃ↓［１－６］）烷基亚磺酰基、（Ｃ↓［１－６］）烷基磺酰基、杂环基、杂环基（Ｃ↓［１－６］）烷基；和Ｚ表示Ｃ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］；Ｙ表示ＯＲ↓［４］或ＮＨＯＨ；Ｒ↓［４］表示Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；ｎ为０－４；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地表示氢、Ｃ↓［６－１０］芳基、或Ｃ↓［１－８］烷基，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］组合表示Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［３－１０］杂环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、或Ｃ↓［５－１１］杂环基，所述芳基和杂环基任选被１－３个Ｒ↑［ａ］基团取代并且所述烷基任选被１－３个选自以下的基团取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［６－１０］芳基、卤素、羰基、或直接杂原子连接，所述方法包括在金属催化剂和配体的存在下不对称地氢化式Ⅱ的化合物：＊＊＊式Ⅱ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SD德雷赫尔，N伊克莫托，CS舒尔茨，JM威廉斯，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]