拉米夫定核苷类衍生物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术主要涉及拉米夫定核苷类衍生物、其制备方法及其应用。拉米夫定的化学名为（２Ｒ，５Ｓ）－４－氨基－１－（２－羟甲基－１，３－氧硫杂环戊－５－基）－２（１Ｈ）－嘧啶酮，是一种抗病毒药物。目前制取光学活性拉米夫定的方法，存在操作繁琐，路线较长，总收率低，原料价格较贵等缺点。本发明专利技术目的在于提供一种新型核苷类衍生物：拉米夫定核苷类衍生物，以其作为抗艾滋病病毒和抗乙肝病毒药物的原料药；另一目的在于提供其制备方法；又一目的在于提供该新型核苷类衍生物的应用。本发明专利技术的优点在于：与现有方法相比，该方法反应原料易得，反应条件温和，操作简便，所得产品质量好，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类核苷类衍生物、其制备方法及其应用，尤其涉及拉米夫定核苷类衍生物、其制备方法及其应用。拉米夫定的化学名为(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2(1H)-嘧啶酮，是一种抗病毒药物。其化学结构式如下
技术介绍
艾滋病毒(AIDS)是一种通过血液、精液、母体传播的病毒性传染病，通过削弱人体内部的免疫系统，导致患者最终的死亡。自从1985年，发现了艾滋病毒(AIDS)以来，受感染者的数目一直以惊人的速度呈几何级数迅速上升。而且，蔓延到世界各地，成了人们谈即色变的“瘟疫”，被人“尊称”为“世纪绝症”。根据世界卫生组织(WHO)和联合国艾滋病规划属(UN-AIDS)估计，到2000年末，全球艾滋病毒(AIDS)感染的成人和儿童总数已经达到3610万人。其中，有60万人为年龄小于15岁的儿童。另据联合国6月2日公布的《2002年全球艾滋病报告》显示，预计在今后20年内，将有7000万人被这一病魔夺取生命。一连串惊人的数据警示着人类，艾滋病(AIDS)已经不仅限于是医药领域急于攻克的难关，同时，它还是关系到全球人类生存与发展的重大安全问题。在中国，艾滋病毒(AIDS)感染者的人数也在以每年30％的速度飚升。截止到2001年6月底，全国31个省、市、自治区(不包括台湾省、香港和澳门特别行政区)的累计报告中指出，艾滋病毒(AIDS)感染者共有1111例，死亡病例为584例。专家估计，我国艾滋病毒(AIDS)感染者当前已经达到100万人。如此惊人的数据不能不引起国内各界人士的警觉。乙肝病毒性肝炎简称乙型肝炎，是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的感染性疾病。它通过血液与体液传播，具有慢性携带状态的传染病。其临床表现多样化，容易发展为慢性肝炎、肝硬化或原发性肝细胞癌。全球已经有3.5亿人感染了乙肝病毒(HBV)，几乎占世界人口的5％。并且，还在递增，俨然已经成为全球九大死因之一。在中国，乙肝病毒(HBV)感染人群约有1亿2千万人，约占全国人口的9％。并且，约有3000万慢性乙肝的现症患者在社会上流动。每年，还有200多万例的急性肝炎发生。据官方统计，因为乙肝病毒(HBV)死亡的人数将近35万人，其中，一半是原发性肝癌。因此，乙型肝炎是当前危害人民身体健康的重大传染病，引起了全国医药领域的广泛关注。事实证明无论是艾滋病毒(AIDS)，还是乙肝病毒(HBV)，对全球人类的健康状况都产生了严重的负面影响，甚至危及到了人类的生命。所以，研发抗艾滋病毒(AIDS)和抗乙肝病毒(HBV)的创新药物具有不可争辩的历史性。这一研究课题已经成为当前全球医药界的首要攻关项目。核苷类似物(nucleoside analogs)主要通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶，使之磷酶化成为三磷酸核苷类似物。它可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性，并与核苷酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。其中的代表药物有拉米夫定(lamivudine，3TC)、齐多夫定(Zidovudine，AZT，ZDV)、阿地福韦(Adefovir Dipivoxiil)等。而拉米夫定(3TC)是目前核苷类似物抗病毒药物中的必备品。拉米夫定(3TC)，全称(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊5-基)-2(1H)-嘧啶酮，是一种合成核苷类似物，可以使病毒DNA链中止复制，从而发挥抗病毒的作用。在抗艾滋病毒(AIDS)方面，拉米夫定(3TC)是首选药物。多次临床试验一再验证，拉米夫定(3TC)可以有效阻断HIV/AIDS病毒的RNA向DNA的转换，从而防止病毒感染宿主细胞。无数艾滋病患者经过拉米夫定(3TC)药物的作用，不但抑制了病情的继续恶化，而且还延长了自己的寿命。值得一提的是拉米夫定(3TC)还可以通过与其他核苷类似物或干扰素的联合疗法，进一步增强抗艾滋病毒(AIDS)的效力，而且所产生的副作用小，耐受性强。例如目前，强效抗病毒治疗的“三联疗法”(Triple therapy)(俗称“鸡尾酒”疗法)是治疗艾滋病毒(AIDS)的最佳策略。所谓“鸡尾酒”是从国外已经上市的不同药理作用的17种艾滋病治疗药物中选取几种配制而成。这种混合药物疗法既可以阻止艾滋病病毒(AIDS)的繁殖，又可以防止体内产生抗生药性的病毒。其中，最常用、最有效的药物联用配方有AZT(Retovir)/3TC/abacavir和Nelfinavir/d4T/3TC。从中得出结论拉米夫定(3TC)在这种“三联疗法”中担负着重要的作用，也为未来抗艾滋病毒(AIDS)药物研发工作提供了有价值的参考资料。在抗乙肝病毒(HBV)方面，拉米夫定(3TC)更是发挥了其“霸主”优势。临床试验证明拉米夫定(3TC)主要通过抑制HBV病毒复制过程中反转录酶的活性而发挥其抗HBV作用，长期应用，疗效会更加明显。它是当前治疗乙肝病毒(HBV)的关键药物。许多结果表明服用拉米夫定(3TC)100mg/d，于2-4周时，血清HBV-DNA水平明显下降。12周时，HBV-DNA累计阴转率为60％，HbeAg/抗Hbe血清转换率为5-8％。在第52周时，肝活检复查，肝脏坏死炎症程度明显改善，肝纤维化的进展也比安慰组少。对于治疗乙肝病毒(HBV)具有显著的疗效，是当前抗乙肝病毒(HBV)的最前沿药物。又由于耐受性强，所以具有不可估量的发展潜力。对于光学活性拉米夫定的获得，已有一系列相关报道，现例举如下。1.Humber DC，Jones MF，Payne JJ，et al.Tetrahedron Lett.1992，33(32)，4625-4628. 2.Beach JW，Jeong LS，Alves AJ，et al.J.Org.Chem.，1992，57(8)，2217-2219. 3.Jeong LS，Schinazi RF，Beach J W，et al.J.Med.Chem，1993，36(2)，185-195. 4.Jin H，Siddiqui MA，Evans CA，et al.J.Org.Chem.，1995，60(8)，2621-2623. 5.Cousins RPC，Mahmoudian M.TetrahedronAsymmetry，1995，6(2)，393-396.Milton J，Brand S，Jones MF，et al.Tetrahedron Lett.1995，36(38)，6961-6964. 6.Milton J，Brand S，Jones MF，et al.TetrahedronAsymmetry，1995，6(8)，1903-1906. 7.Goodyear MD，Dwyer PO，Hill ML，et al.US 6,051,709. 8.Mansour T，Jin H，Tse AHL，et al.EP 0,515,157A1. 9.Chu CK，Beach JW，Jeong LS.Wo 92/10496. 10.Gordon Tony，Evans P.US 5,905,082. 11.Bemard BW，Nghenguyen BB.US本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类核苷衍生物拉米夫定（Ⅰ）的非对应选择性制备新方法，＊＊＊（Ⅰ）其特征在于：ａ）以Ｌ－薄荷醇（Ⅱ）和氯乙酸为起始原料，在溶剂中经酸催化脱水缩合后生成中间体化合物（Ⅲ）。＊＊＊ｂ）由步骤ａ）得到的 中间体化合物（Ⅲ）不经分离提纯，与乙酸钠在溶剂中发生取代反应后得到中间体化合物（Ⅳ）。该中间体化合物（Ⅳ）不经分离提纯，在溶剂中碱性条件下水解生成化合物（Ⅴ）。＊＊＊ｃ）由步骤ｂ）得到的化合物（Ⅴ）经氧化得到化合物（Ⅵ），该 化合物与２，５－二羟基－１，４－二噻烷在溶剂中经酸催化缩合反应后经重结晶得化合物（Ⅶ）。＊＊＊ｄ）由步骤ｃ）得到的化合物（Ⅶ）在溶剂中有机碱催化条件下与乙酰化试剂反应生成化合物（Ⅷ），该化合物与Ｎ，Ｏ－双硅烷化的胞嘧啶在Ｌｅ ｗｉｓ酸催化剂作用下发生偶联，生成化合物（Ⅸ）。＊＊＊ｅ）由步骤ｄ）得到的化合物（Ⅸ）在溶剂中经还原生成拉米夫定（Ⅰ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵康，
申请(专利权)人：天津迪爱盟生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]