3-链烯基头孢烯化合物的制造方法技术

本发明专利技术提供一种提高了式（２）表示的７－氨基－３－［（Ｚ）－２－（４－甲基噻唑－５－基）乙烯基］－３－头孢烯－４－羧酸以及其碱金属盐的含率的、式（１）表示的７－氨基－３－［（Ｅ／Ｚ）－２－（４－甲基噻唑－５－基）乙烯基］－３－头孢烯－４－羧酸以及其碱金属盐的制造方法，其特征在于，在式（１）表示的７－氨基－３－［（Ｅ／Ｚ）－２－（４－甲基噻唑－５－基）乙烯基］－３－头孢烯－４－羧酸的碱金属盐的水溶液中添加高度多孔聚合物以及／或活性炭进行处理。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及7-氨基-3--3-头孢烯(cephem)-4-羧酸以及其盐的制造方法。
技术介绍
式(5)表示的口服头孢烯制剂-头孢托仑匹伏(cefditorenpivoxil)作为广泛抗菌谱以及具有强抗菌力的优异的抗菌剂广泛使用。 如头孢托仑匹伏所示，在3位具有链烯基的头孢菌素类抗生素中，它的3位链烯基的立体结构是Z配置，对葛兰氏阴性菌表现有优异的抗菌作用的机理的一部分归因于这种配置。因此，尽力不使头孢托仑匹伏取得E配置的几何异构体存在在发挥作为医药抗菌剂的效果上是很重要的，尝试着在制造头孢托仑匹伏的工序中提高制造中间体的Z体含率。例如，公开了在将制造中间体的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物调制成胺盐或盐酸盐，利用离子交换树脂或活性炭吸着色谱柱使7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸的胺盐或盐酸盐除去的方法(例如参照专利文献1)。〔专利文献1〕特开平7-188250号公报但是，根据该文献中述载的方法，在其实施例4以及实施例5中，E体含量(率)分别为14％以及2％，并不能满足需要。最近，特别在医药品制造业界，作为工业手段，使用利用色谱柱进行分离精制，但是溶出液的回收/柱充填剂的再生等负担大，可以说并不是最合适的手段。而且，在医药品制造中提高纯度以及数％的制造量显著地反映药效以及生产，希望一种以更高纯度且高收率的制造方法。本专利技术的课题是提供一种E体含率极少的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸以及其盐的经济上有优势的制造方法。
技术实现思路
1.提高了式(2)表示的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸以及其碱金属盐的含率的、式(1)表示的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸以及其碱金属盐的制造方法，其特征在于，在式(1)表示的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸的碱金属盐的水溶液中添加高度多孔聚合物以及/或活性炭进行处理。 2.提高了式(2)表示的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸以及其碱金属盐的含率的、式(1)表示的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸以及其碱金属盐的制造方法，其特征在于，对于式(3)表示的7-取代酰基氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸化合物进行4位羧酸保护基的脱保护反应，用选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、以及碱金属碳酸盐中化合物的至少1种的水溶液处理，得到式(4)的7-取代酰基氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸的碱金属盐后，在水溶液中实施酶反应得到式(1)的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸的碱金属盐的水溶液，在该水溶液中添加高度多孔聚合物以及/或活性炭进行处理。 本专利技术人为了解决上述课题，进行了反复研究，结果使人惊讶地发现，通过用高度多孔聚合物以及/或活性炭处理，使7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸成为碱金属盐，简单且高收率地得到了高纯度的Z体。本专利技术中，作为用M表示的碱金属原子，优选锂原子、钠原子、钾原子。其中，从经济的观点看特别优选钠原子、钾原子。本专利技术通过在式(1)表示的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸的碱金属盐的水溶液中直接加入高度多孔聚合物以及/或活性炭，仅在短时间进行处理，就能以极高的选择性除去E体。特别优选的是如果添加上述高度多孔聚合物以及/或活性炭，搅拌，能进一步促进E体的除去。本专利技术中使用的式(1)表示的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸是公知化合物，对于E体含率没有特别限制，但是为了获得进一步提高Z体含率的式(1)表示的化合物，可以为1～30％程度、优选1～20％程度、更优选1～18％程度，通过反复进行本方法，可以期待进一步提高Z体含率，因此小于1％也可以。式(1)的化合物的碱金属盐的水溶液，通过用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的碱金属氢氧化物，碳酸氢钠等的碱金属碳酸氢盐，碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等的碱金属碳酸盐的水溶液处理与其相当的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸可以容易地获得，也可以直接使用通过后述的反应式1的制造工序得到的含有式(1’)的化合物的水溶液。本专利技术中，式(1)的化合物的碱金属盐的水溶液中的浓度不一定是重要的，只要是式(1)的化合物的碱金属盐充分溶解的程度的浓度，可以适宜设定。本专利技术中使用的高度多孔聚合物没有特别限制，可举出母体结构为甲基丙烯酸酯共重合型树脂等的丙烯酸系树脂、苯酚-酚醛清漆型树脂等的酚系树脂、苯乙烯-二乙烯基苯共重合型树脂等的苯乙烯系树脂的高度多孔聚合物，其中，优选母体结构是苯乙烯系树脂的高度多孔聚合物，进一步优选比表面积为400m2/g以上、特别是400～1000m2/g的高度多孔聚合物。作为这样的高度多孔聚合物，可举出例如三菱化学(株)制HP-20、SP-207、Rohm-Haas社制XAD-1180、XAD-1600、Toso-Haas社制AmberchromCG-161等。他们可单独或者2种以上混合使用。这些高度多孔聚合物的使用量相对于式(1)表示的化合物1重量份可为0.1～5重量份、优选0.3～4重量份、更优选0.5～3重量份程度。处理温度可以保持在-20～50℃、优选-10～30℃、更优选0～10℃的范围。处理时间在数分～2小时程度就足以。处理结束后，高度多孔聚合物可以通过过滤或离心分离这样的通常的分离手段进行分离。作为本专利技术中使用的活性炭，不管氯化锌炭或是水蒸气炭这样的活性炭的种类，可以没有限制地使用一般的活性炭。另外，也可以它们混合起来使用。这些活性炭的使用量，相对于式(1)表示的化合物的碱金属盐1重量份，可以为0.1～5重量份、优选0.3～4重量份、更优选0.5～3重量份程度。活性炭的含水率也没有特别的限制，50％含水活性炭或者含水率10％程度的所谓Dry活性炭均可以。处理温度可以保持在-20～50℃、优选-10～30℃、更优选0～10℃的范围。处理时间在数分～2小时程度就足以。处理结束后，活性炭可以通过过滤或者离心分离这样的通常的分离手段除去。获得的式(2)表示的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸的含率提高了的式(1)表示的化合物的碱金属盐的水溶液中加入盐酸等酸，将其pH调整到3.0～4.3，由此可以成为式(2)表示的Z体化合物的含率提高了的式(1)表示的化合物。该式(1)表示的化合物作为结晶在水中析出，将该结晶通过过滤或者离心分离这样的通常的分离手段进行分离，用水以及为了促进干燥，用丙酮洗涤后干燥获得。根据本专利技术的方法，例如可以经过1次反应，得到E体含率比0.1％(重量％，以下同样)还要少，Z体含率非常高，具体地说，Z体含率99％以上、优选99～100％、更优选99.5～99.99％、99.75～99.96％、99.9～99.95％的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸。进一步，根据本专利技术，可以以高收率得到Z体。通过反复进行反应，可以提高Z体的含率。另外，本说明书中，所谓的E体含率意味着E体以及Z体中的E体存在比例，可按照下式求出。E体含率(％)＝100×(E体存在量)/((E体存在量)+(Z体存在量)}本专利技术中使用的式(1)表示的7-氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸的碱金属盐可以按照例如下述的反应式1进行制造。反应式1 根据上述反应式1，进行式(3)表示的7-取代酰基氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸化合物的4位的羧酸保护基的脱保护反应(第一工序)，形成本文档来自技高网...

【技术保护点】
提高了式（２）表示的７－氨基－３－［（Ｚ）－２－（４－甲基噻唑－５－基）乙烯基］－３－头孢烯－４－羧酸以及其碱金属盐的含率的、式（１）表示的７－氨基－３－［（Ｅ／Ｚ）－２－（４－甲基噻唑－５－基）乙烯基］－３－头孢烯－４－羧酸以及其碱金属盐的制造方法，其特征在于，在式（１）表示的７－氨基－３－［（Ｅ／Ｚ）－２－（４－甲基噻唑－５－基）乙烯基］－３－头孢烯－４－羧酸的碱金属盐的水溶液中添加高度多孔聚合物以及／或活性炭进行处理。　　　　＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：西冈洋一，伊藤昌弘，龟山丰，
申请(专利权)人：大塚化学株式会社，明治制果株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]