混合溶剂中合成头孢吡肟中间体的方法技术

本发明专利技术提供了一种混合溶剂中合成头孢吡肟中间体的方法，以７－ＡＣＡ为原料，在二氯甲烷和Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺等混合溶剂中，通过生成３－位碘代物中间体与活化的Ｎ一甲基吡咯烷反应，得到高收率，高质量、无△↑［２］异构体的头孢吡肟中间体，７－氨基－３－［（１－甲基四氢吡咯）甲基］－３－头孢－４－羧酸盐酸盐（７－ＡＣＰ）。以７－ＡＣＡ计７－ＡＣＰ的收率达８０％（摩尔收率），远高于文献收率，色级小于３号，纯度大于９９．５％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药中间体领域，涉及一种头孢菌素类抗生素的中间体的合成方法，尤其涉及(6R，7R)-7-氨基-3-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(7-ACP)的合成方法。
技术介绍
盐酸头孢吡肟为第四代注射用头孢菌素，由布迈-施贵宝公司研制开发，它具有抗菌谱广，抗菌作用强，对β-内酰胺酶的稳定性高，用药耐受性好，因此是一种很有发展前途的抗生素，合成他的关键中间体是(6R，7R)-7-氨基-3-头孢-3-烯-4-羧酸的酸盐(7-ACP)，其中HX为HCl、HI和H2SO4，如下式(I)所示。 美国专利US 4868294及US 4714760等公开了盐酸头孢吡肟的制备方法，它们都是以7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸(7-ACA)为原料，以六甲基二硅胺烷(HMDS)作为氨基和羧基保护基，用“一锅法”制得7-ACP的合成路线。该方法使用HMDS将7-ACA中的羧基和氨基保护起来，产物不需分离可进一步与TMSI、NMP、甲醇、盐酸等反应，形成中间体7-ACP。合成反应条件操作简单、产物纯度高，7-ACP的产率可达50％～60％。该专利中利用1，1，1-三氯三氟乙烷(Freon TF)等做本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种７－氨基－３－［（１－甲基四氢吡咯）甲基］－３－头孢－４－羧酸盐酸盐的合成方法，以７－氨基－３－乙酰氧基甲基头孢烷酸为原料，在混合溶剂中合成７－氨基－３－［（１－甲基四氢吡咯）甲基］－３－头孢－４－羧酸盐酸盐，包括下列步骤：１） 在二氯甲烷溶剂中，用六甲基二硅胺烷将７－氨基－３－乙酰氧基甲基头孢烷酸（７－ＡＣＡ）中的羧基和氨基保护；２）步骤１）的产物，进一步与三甲基硅碘反应合成３－位碘代物中间体；３）减压回收部分二氯甲烷；４）在二氯甲烷和非质 子化极性溶剂的混合溶剂中，３－位碘代物中间体与活化的Ｎ－甲基吡咯烷反应得到含保护基的头孢...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郑庚修，王秋芬，高国庆，侯乐伟，张淑芳，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]