一种氨基酸衍生物及其盐类与溶剂合物,它们的制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种氨基酸衍生物及其盐类与溶剂合物，它们的制备方法与应用。本发明专利技术所提供的氨基酸衍生物，具有式Ⅰ结构，其中Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］如权利要求１所定义。本发明专利技术所公开的氨基酸衍生物及其盐类与溶剂合物作为新型的胰岛素增敏剂，开发成为药物将可能解决现有Ⅱ型糖尿病胰岛素增敏剂存在产品单一、品种少、副作用大的问题，为广大患者提供了一种新选择。且价格低廉，有利于临床上推广使用。

【技术实现步骤摘要】
,它们的制备方法与应用的制作方法
本专利技术涉及一种新的氨基酸衍生物及其盐类与溶剂合物以及它们的制备方法和医药用途。
技术介绍
代谢综合症包括II型糖尿病以及相关的并发症，如肥胖、心血管疾病、异常脂血症等。这些疾病已成为严重危及人民健康的重大疾病。糖尿病是多种基因紊乱导致的疾病，目前它困饶着全世界相当一部分人群。又分为两种类型(1)I型糖尿病或胰岛类依赖型糖尿病(IDDM)，患者分泌极少或根本不分泌胰岛素(2)II型糖尿病或非胰岛类依赖型糖尿病，II型糖尿病患者血浆胰岛素的浓度与正常人是基本相同的，但是，患者的机体却对胰岛素具有抵抗作用，因而会进一步影响糖和脂肪在胰岛素敏感的组织即肌肉、肝脏和脂肪组织中的代谢。糖尿病患者中90％为II型糖尿病患者。这种代谢异常疾病的特征是高血糖(空腹血糖浓度大于130mg/dl)及糖尿，持续的高血糖会导致许多并发症的发生，如视网膜、肾脏、神经系统病变、高甘油三脂血症、胆肺或其它心血管病等代谢综合症。尤其是心血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因。所以控制病人的血糖水平对延缓或阻断并发症的产生极为重要。目前临床上主要用磺酰脲类促进胰岛素分泌的药物和双胍类药物等控制病人血糖。由于胰岛素抵抗是II型糖尿病发病的主要原因，所以胰岛素增敏剂是抗II型糖尿病药物研究的一个重要方向。曲格列酮是第一个上市的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，2002年因肝毒性而撤出市场，后来上市的同类药物匹格列酮和罗格列酮，现已证明这类化合物为PPARγ激动剂，PPARγ被激动剂激活以后，该受体可以促进葡萄糖的利用以及胰导素的增敏。在临床上都能很好的控制血糖，但仍存在轻微的肝毒性，由于该类化合物的毒性被怀疑与其结构中的噻唑烷二酮环有关，所以非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂的合成和开发逐渐成为了抗II型糖尿病药物研究的一个主要方向。专利(WO0121602)报道了一类氨基酸化合物，这类化合物为PPARα、PPARγ激动剂，可以作为潜在的抗糖尿病药物，含有芳基取代的噁唑和噻唑取代基，合成这类化合物需要使用中间体芳基取代噁唑乙醇，制备该中间体需使用价格昂贵的四氢铝锂还原剂，因此这类药物价格昂贵，增加了糖尿病患者的经济负担，不利于临床上推广使用，本专利技术公开了一类新的氨基酸衍生物，与WO0121602所公开的化合物比较，价格低廉，有利于临床上推广使用，此外现有II型糖尿病胰岛素增敏剂存在产品单一、品种少、副作用大的问题，由于存在个体差异以及药物耐受性问题，迫切需提供新的胰岛素增敏剂。
技术实现思路
为了解决现有药物品种少、品种单一、副作用大的问题，为广大患者提供一种新选择，本专利技术提供了。本专利技术所提供的氨基酸衍生物，具有式I结构 式IHet选自如下基团的芳香环基或芳香杂环基 X为共价键、-S-、-O-、-CH＝CH-或-CH2CH2-；X1为共价键、-O-或-NR6-；X2是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR7-，-NR7CO-，CONR7-，-NR7SO2-或-SO2NR7-；Ar选自以下基团，且这些基团可被卤原子、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代的C1-C4烷氧基任意取代； R1是C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基羰基、C1-C4烷基羰基、芳基、杂芳基、芳氧基羰基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基，C1-C4烷氧羰基氨基或芳氧羰基氨基，且这些芳基可被卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意取代。R2为氢或C1-C4烷基；R3、R4为氢、卤原子、C1-C4烷基、任意卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C6-C10芳氧基并可被C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷磺酰氧基或C1-C4烷磺酰基任意取代；R5为分别独立选自氢或C1-C4烷基；R6为氢、C1-C4烷基、C6-C10芳基或C6-C10芳基取代的C1-C4烷基；R7为氢或C1-C4烷基；(CH2)m可以为(CH2)、(CH2)2或(CH2)3；(CH2)n可以为(CH2)或(CH2)2；(CH2)p可以为(CH2)、(CH2)2或 R8，R9分别独立地为氢、C1-C4烷基或芳基取代的C1-C4烷基；本专利技术所优选化合物具有如下式(II)所示的结构 式IIHet选自下列基团 X1为共价键、-O-或-NR6-；R3、R5、R6的定义如权利要求1所述；R10为芳基，可被卤原子、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代的C1-C4烷氧基任意取代。更具体地，本专利技术化合物包括 本专利技术所优选化合物具有式III所示的结构 式III其中m＝1或2，Het选自下列基团 X1为共价键、-O-或-NR6-；R3、R4、R6、R10的定义同权利要求1更具体地，本专利技术化合物包括 本专利技术化合物可形成盐，这些盐的性质没有特殊限制，只有当它们作治疗用途时，是药学上可接受的。当它们作非治疗用途时，例如作为制备其它更具活性的化合物的中间体上，甚至连一限制也没有。当做治疗用途时，可与碱形成盐，例如，与碱金属，如钠、钾或锂形成的盐；与碱土金属如钡或钙成的盐；与其它金属，如镁或铝形成的盐；也可与有机碱形成盐，如与二环己基胺，胍或三乙胺形成的盐；还可与碱性氨基酸形成盐，如与赖氨酸或精氨酸形成的盐。本专利技术化合物含有碱性基团可与酸成盐。这类酸加成盐的例子包括与无机酸，尤其是氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸成的盐；与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸形成的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。本专利技术的第二个目的是提供式(I)结构的氨基酸衍生物的制备方法， 反应式Y为可离去基团式(I)如Cl，Br或I，中间体(IV)的制备参考专利WO98001378方法或按本领域专业人员所公知的方法合成。式(I)化合物的合成由中间体(V)与YR1在碱存在下参考WO00121602所公开的方法合成，或根据化合物结构特点采用其他本领域所公知的方法合成。本专利技术的第三个目的是提供上述氨基酸衍生物及其盐类与溶剂合物为活性成分的预防或治疗胰岛素抗性糖尿病、高血压、动脉硬化、高血脂、脂质紊乱和肥胖症的药物。本专利技术专利技术人通过实验证实，本专利技术化合物及吡格列酮分别作用于荧光素酶报告基因载体(含PPRE)转染的HepG2细胞，可使后者的荧光素酶相对表达水平显著增加，并呈一定的剂量依赖性，而且其中一些化合物的作用强于吡格列酮。本专利技术化合物与吡格列酮类似，都可以激活PPAR受体，可以作为改善胰岛素抵抗及降血脂活性药物的良好候选物，PPAR是其重要作用靶点之一。本专利技术所公开新的氨基酸衍生物，与WO0121602所公开的化合物比较，价格低廉，有利于临床上推广使用，此外现有II型糖尿病胰岛素增敏剂存在产品单一、品种少、副作用大的问题，由于存在个体差异以及药物耐受性问题，迫切需提供新型的胰岛素增敏剂，因此本专利技术所公开的化合物开发成为药物将可能解决现有药物品种少、品种单一、副作用大的问题，为广大患者提供一种新选择。本专利技术的通式(I)的化合物可以接受的剂型服本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物ＨｅｔＸ↓［１］－（ＣＨ↓［２］）ｍ－Ｘ↓［２］－Ａｒ－（ＣＨ↓［２］）ｎ－＊－（ＣＨ↓［２］）ｐ－ＣＯＯＲ↓［２］式Ⅰ其中，Ｈｅｔ选自如下基团的芳香环基或芳香杂环基：＊＊＊Ｘ为共价键、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；Ｘ↓［１］为共价键、－Ｏ－或－ＮＲ↓［６］－；Ｘ↓［２］是－Ｏ－，－Ｓ－，－ＳＯ－，－ＳＯ↓［２］－，－ＮＲ↓［７］－，－ＮＲ↓［７］ＣＯ－，ＣＯＮＲ↓［７］－，－ＮＲ↓［７］ＳＯ↓［２］－或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［７］－；Ａｒ选自以下基团，且这些基团可被卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或卤代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基任意取代；＊＊＊Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基、芳基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基羰基、芳基、杂芳基、芳氧基羰基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基氨基或芳氧羰基氨基，且这些芳基可被卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基任意取代。Ｒ↓［２］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］为氢、卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、任意卤代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳氧基并可被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、卤代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷磺酰氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷磺酰基任意取代；Ｒ↓［５］为分别独立选自氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［６］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［７］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；（ＣＨ↓［２］）ｍ可以为（ＣＨ↓［２］）、（ＣＨ↓［２］）↓［２］或（ＣＨ↓［２］）↓［３］；（ＣＨ↓［２］）ｎ可以为（ＣＨ↓［２］）或（ＣＨ↓［２］）↓［２］；（ＣＨ↓［２］）ｐ可以为（ＣＨ↓［２］）、（ＣＨ↓［２］）↓［２］或＊＊＊；Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］分别独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙树萍，杨青，
申请(专利权)人：孙树萍，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]