神经活性化合物制造技术

本发明专利技术涉及神经活性化合物，它们是具有两个稠合的６－员环的杂环化合物，其中在１和３位具有氮原子，在４位具有羧基并且在８位具有羟基，其中两个环都是芳香性的。也公开了这些化合物的制备方法以及它们作为药物或兽药的用途，特别是用于治疗神经病症，更具体地是用于治疗神经变性病症例如阿尔茨海默氏病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及神经活性化合物、它们的制备方法以及它们作为药物或兽药的用途，特别是用于治疗神经疾病，更具体地说用于治疗神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病的用途。
技术介绍
在本说明书中引用的所有参考文献，包括任何专利或专利申请，都在此引入作为参考。不是承认任何参考文献构成现有技术。所述参考文献的论述表明了它们的作者所主张的内容，本申请人对所引用文献的准确性和相关性保留质疑的权利。可以清楚地理解，虽然在此参考了许多现有技术出版物，但是在澳大利亚或任何其它国家，这种参考并不等于承认任何这些文献构成本领域公知常识的一部分。对于每个物种来说，认为在生物学上的寿命是固定的，而人的寿命是不确定的，可以长达120年。由于本世纪的寿命预期显著地上升，所以老年人在我们的人群中所占比例不断增加，他们的卫生保健需求将持续数十年。虽然自然老化的特征为人脑质量和体积的适度减少，这可能是由于脑细胞的萎缩和/或死亡引起的，但是这些变化在神经变性病症对象的大脑中的意义是非常深远的。这些病症中的大多数是间歇性的(即，不是由遗传突变引起的)并且不知道原因，但是有显示在许多基因中的成百上千种不同的突变造成几种神经变性病症的家族性(遗传)变种。在最近的十年中，在测定神经变性病症遗传基础的调查中，发现了成打或更多中的一些藏匿这些突变的基因。长时间的正常脑功能之后，由于特定脑部位的进行性退化(即，神经细胞功能异常和死亡)，神经变性病症逐渐衍变。由于当神经细胞损失超过由受影响脑部位执行的依次地功能(例如，记忆、运动)的“阙值”时，出现疾病的症状表现，因此脑退化的实际发病可能要比临床表现早许多年。在造成痴呆的神经疾病中，智力和高级综合认知能力逐渐受损并干扰日常活动。在老年人群中，痴呆的确切发病率是未知的，但是在65岁以上的老年人群中可能15％的人群患有痴呆，其中5％的人群情况严重，10％的人群患有轻度至中等的痴呆。在85年中，65年以上人群患严重痴呆的发病率从1％增加到了45％。有许多原因引起痴呆，但是阿尔茨海默氏病(AD)占了65岁以上痴呆患者的50％。AD是大脑的原发性退行性疾病。它的特点在于认知功能例如记忆、思考、理解、计算、语言、学习能力和判断的进行性下降。当这些下降足以损害到个人的日常生活时，被诊断为痴呆。AD表现出一种缓慢衰退的起病隐袭。这种疾病需要与和年龄有关的认知功能的正常下降相区别。正常下降要更小地、更逐渐地引起更轻度的残疾。尽管更早发病并不罕见，但是AD的发病通常在65岁以后。随着年龄的增长，发病率也迅速增加(岁数每增加5岁，发病率约增加一倍)。在老年人群中，随着寿命预期的增加，这种疾病与个体的总数之间存在明显的关系。AD痴呆的病原学还不清楚。大量证据表明某些形式的AD具有可遗传素因(St George-Hyslop中的综述，2000)，并且某些ApoE同工型的表达同样与AD的更高风险有关(Corder等人，1993；Czech等人1994)。铝的毒性累积被认为是AD的致病因素，虽然这种假设现在已经基本上被废弃。AD患者的大脑显示出异常沉积，其中包括β-淀粉状蛋白(Aβ)已知Aβ存在于某些神经变性疾病患者的大脑中，但是不知道它是否是潜在原发疾病过程的症状，或者实际上涉及所述疾病的病原学。例如，一些作者相信Aβ沉积可以是正常脑防御机制的指示，其中大脑试图隐退Aβ；这些沉积可以存在于正常个体的大脑中。存在神经原纤维纠缠在一起的tau蛋白的突变，没有淀粉状斑块存在于大脑中；这种病症被称为tauopathy。有人提出治疗AD的方法是抑制大脑中Aβ的产生。通过BACEl和γ-分泌酶进行的APP的蛋白水解裂解生成全长的Aβ，然后将其从细胞中释放(Nunan和Small，2000)。因此，BACEl或γ-分泌酶的抑制剂可能具有治疗价值。另外，许多研究表明胆固醇可以影响Aβ的释放(Simons等人，1998；Hartmann，2001；Fassbender等人，2001；Frears等人，1999；Friedhoff等人，2001)。但是，对于降低胆固醇含量的数值，在本领域中存在一些争论，一些工作者认为胆固醇实际上是有益的。例如，Ji等人(2002)提出通过抑制它的低聚反应Aβ与胆固醇的结合可以预防Aβ的毒性。在一种可选方法中，已经提出，通过舒展淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白酶解加工，其生成Aβ淀粉样单体，许多潜在的治疗靶标是可能的(Shearman等人，2000；Sinha等人，1999)，并且这种方法处在临床开发的早期。人们试图通过Aβ免疫接种来清除脑部的Aβ，虽然在AD的转基因小鼠模型中是有效的(Schenk等人1999)，但是现已发现这种方法具有显著的副作用(Brower，2002)。还有人提出，淀粉样原纤维的沉积在其它神经变性疾病中同样是重要的。这些包括帕金森病、卢伊体(Lewy body)形成性痴呆、多系统萎缩症、哈-斯氏病(Hallerboden-Spatz disease)和弥漫性卢伊体疾病。AD病因学的一种竞争性理论是致病步骤位于Aβ淀粉样蛋白质的脑内生源说和累积的途径内(参见Selkoe最近述评，2001；Beyreuther等人，2001；Bush，2001)。然而，到目前为止，还没有以此途径作为靶标的药物或试剂已经表明在改变疾病的临床表达上或在预防或改善与神经变性疾病包括阿尔茨海默氏病有关的认知功能下降中具有一种持久作用。另一种假说是AD是由Aβ淀粉状蛋白的毒性累积引起的，部分原因是由于铜和锌的过度结合，这些金属离子在最受影响的区域中很丰富。此外，已经提出，当Zn2+和Cu2+离子与Aβ相互作用时，在原纤维和斑块中出现Aβ的聚集(Atwood等人，1998)；这种情况已经被从缺乏突触Zn2+的动物中获得的最新数据所证实(Lee等人，2002)。还已经提出，氧化还原活性的Cu2+-Aβ相互作用可以由O2生成H2O2(Huang等人，1999)。Cu2+和Zn2+两者都已经表明影响Aβ-类脂膜的相互作用(Curtain等人，2001)。脑是一个富集金属离子的器官，最近的证据表明，金属内环境稳定的破坏在各种与年龄有关的神经变性疾病中起关键性的作用。这些疾病的共同特性包括错折叠蛋白质的沉积(每种疾病具有自己的特异性淀粉样蛋白质)和由于氧化应激引起的大量细胞损伤。的确，目前数据被快速累积，金属化学反应可以作为构成致淀粉状神经障碍例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、朊病毒病(prion diseases)-包括克-雅二氏病(CJD)、传递性海绵状脑病(TSE)、白内障、线粒体病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病的共同点。在这些情况中，通过生理环境(典型地存在过渡金属和有用的还原剂)中的异常氧化还原活性，促进了特异性蛋白质的病理性聚集。。使用氯碘喹啉(iodochlorohydroxyquinoline)-抗生素治疗AD的方法已经在P.N.Geromylatos S.A的美国专利5,994,323和6,001,852以及Bush等人的美国专利申请No.09/972,913中公开并且被要求保护。1970年作为抗生素的CQ被取消，因为它与罕见的神经综合症，亚急性脊髓视神经病(SMON)有关，其仅仅在六十年代的日本被观察到，在接本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中　　　　Ｒ↑［２］是Ｈ或ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［１］Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ、任选地被取代的Ｃ↓［１－６］烷基和任选地被取代的Ｃ↓［３－６］环烷基；　　　　Ｒ↑［３］是Ｈ、任选地被取代的Ｃ↓［１－４］烷基；任选地被取代的Ｃ↓［１－４］链烯基；任选地被取代的Ｃ↓［３－６］环烷基；任选地被取代的６－员芳基，其任选地与任选地被取代的６－员芳基或杂芳基稠合；任选地被取代的饱和或不饱和的５－或６－员含氮杂环基，其任选地与任选地被取代的６－员芳基或杂芳基稠合；（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［６］，其中ｎ是１到６的整数并且Ｒ↑［６］是任选地被取代的Ｃ↓［１－４］烷基、任选地被取代的Ｃ↓［３－６］环烷基、任选地被取代的饱和或不饱和的５－或６－员含氮杂环基或任选地被取代的６－员芳基；ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，其中Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地选自Ｈ、任选地被取代的Ｃ↓［１－４］烷基、任选地被取代的Ｃ↓［３－６］环烷基、任选地被取代的饱和或不饱和的５－或６－员含氮杂环基和任选地被取代的６－员芳基；ＮＨＣＯＲ↑［１０］，其中Ｒ↑［１０］是任选地被取代的Ｃ↓［１－４］烷基、任选地被取代的Ｃ↓［３－６］环烷基、任选地被取代的饱和或不饱和的５－或６－员含氮杂环基或任选地被取代的６－员芳基；ＣＨ↓［２］ＣＯＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立地选自Ｈ、任选地被取代的Ｃ↓［１－６］烷基、任选地被取代的Ｃ↓［２－６］炔基和任选地被取代的５或６－员含氮杂环基，所述的杂环基任选地与任选地被取代的６－员芳基稠合；和（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨＲ↑［１３］，其中Ｒ↑［１３］选自任选地被取代的Ｃ↓［１－６］烷基和ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１４］，其中Ｒ↑［１４］任选地选自被取代的Ｃ↓［１－６］烷基和任选地被取代的６－员芳基并且ｍ是１到６；　　　　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［７］独立地选自Ｈ和卤素；并且　　　　Ｘ是Ｏ或Ｓ，　　　　条件是：　　　　（ｉ）Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中至少一个不是Ｈ；　　　　（ｉｉ）Ｒ↑［５］和Ｒ↑［７］中至少一个是卤素；并且　　　　（ｉｉｉ）当Ｘ是Ｏ，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［７］是Ｃｌ并且Ｒ↑［２］是Ｈ的时候，则Ｒ↑［３］不是环丙基，或其盐、水合物、溶剂合物、衍生物、前药、互变异构体和／或异构体。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖克B科克，布伦达KY勒恩格，
申请(专利权)人：普拉纳生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]