作为神经肽Y拮抗剂的喹啉衍生物制造技术

式（Ⅰ）的化合物及其药物上可接受的盐和酯类可以以药物制剂的形式用于治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰、饮食紊乱和肥胖，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ａ↑［１］和Ａ↑［２］具有权利要求１中给出的含义。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作神经肽Y(NPY)受体配体、特别是神经肽Y(NPY)拮抗剂的新喹啉衍生物。本专利技术尤其涉及式I的化合物及其药物上可接受的盐和酯类 其中R1是-O-R4或-NR5R6；R2是氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、杂环基或氨基；R3是氢、烷基、氨基或卤素；R4是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或杂环基；R5和R6独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基和杂环基；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的第二个杂原子的5-10-元杂环且，其中该杂环任选被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代；A1是含有与喹啉环连接的氮原子和任选第二个选自氧、硫或氮的杂原子的5--7-元饱和杂环且，其中该环任选被1-3个独立地选自烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、乙酰氨基、氰基、四氢吡喃基氧基烷基和环烷基烷氧基的取代基取代；A2是-CH2-或-C(O)-。式I的化合物及其药物上可接受的盐和酯类是新的且具有有价值的药理特性。它们是神经肽配体，例如神经肽受体拮抗剂，且特别地，它们是选择性神经肽YY5受体拮抗剂。神经肽Y是广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统中的36个氨基酸的肽。这种肽通过其不同受体亚型介导许多生理作用。在动物中进行的研究已经证实神经肽Y是食物摄取的强有力刺激物且已经证实神经肽YY5受体的活化导致饮食过量和热产生降低。因此，拮抗Y5受体亚型上的神经肽Y的化合物代表了诸如肥胖和饮食过量这样饮食紊乱的治疗手段。目前手段的目的在于药物干预以降体重或防止体重增加。它通过干扰由证实为控制食物摄取的重要脑区域的下丘脑介导的食欲控制来实现。在此，已经证实神经肽Y(NPY)是几种动物种类中食物摄取的最强中枢介质之一。增加的NPY水平导致明显的食物摄取。已经描述了神经肽Y(NPY)的不同受体在食欲控制和体重增加发面起作用。减体重和长期维持体重还可能对诸如关节炎、心血管疾病、糖尿病和肾衰这样的共同危害因素具有有益的结果。因此，式I的化合物及其盐和酯类可以用于预防或治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰且特别是饮食紊乱和肥胖。本专利技术的目的是式I的化合物及其上述盐和酯类本身及其作为治疗活性物质的应用、所述化合物的制备方法、中间体、药物组合物、包括所述化合物及其药物上可接受的盐和酯类的药物、所述化合物、盐和酯类在预防和/或治疗疾病、尤其是在治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰且特别是饮食紊乱、诸如饮食过量且特别是肥胖中的应用和所述化合物、盐和酯类在生产用于治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰且特别是饮食紊乱和肥胖的药物中的应用。在本说明书中单独或以组合方式出现的术语″烷基″含有表示1-8个碳原子的直链或支链烷基、优选含有1-6个碳原子的直链或支链烷基且特别优选含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链烷基C1-C8烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，优选甲基和乙基且最优选甲基。单独或以组合方式出现的术语″环烷基″表示含有3-8个碳原子的环烷基环且优选含有3-6个碳原子的环烷基环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基、甲基-环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、甲基-环己基、二甲基环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基且特别是环戊基。单独或以组合方式出现的术语″烷氧基″表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有上述给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基，优选甲氧基和乙氧基且最优选甲氧基。单独或以组合方式出现的术语″芳基″表示苯基或萘基，优选任选携带一个或多个、优选1-3个取代基的苯基，所述的取代基各自独立地选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基、亚甲二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、羟基、硝基、杂环基羰基等。优选的杂环基羰基是吡咯烷羰基。芳基、优选苯基的优选取代基独立地选自卤素、三氟甲基、烷基、烷氧基、氰基、硝基和吡咯烷-C(O)-。芳基的实例是2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、三氟苯基、甲氧基苯基、氯-氰基苯基、三氟-氰基苯基和二氰基苯基。单独或以组合方式出现的术语″芳烷基″表示如上述定义的烷基或环烷基，优选烷基，其中一个氢原子已经被如上述定义的芳基取代的。优选苄基、被羟基、烷氧基或卤素、优选氟取代的苄基。单独或以组合方式出现的术语″杂环基″表示含有一个或多个、优选一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香4--10-元杂环，在杂原子中优选氧且特别是氮。如果需要，它可以在一个或多个碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、氧代等取代和/或在仲氮原子上(即-NH-)被烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代或在叔氮原子(即＝N-)上被氧桥(oxido)取代、优选卤素、烷基、环烷基和烷氧基。这类杂环基的实例是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、3，4-二氢-1H-异喹啉基、氮杂环庚烷基或四氢吡喃基，其中这些环中的每一个均可以被烷基取代。特别优选吡咯烷基、吡啶基和四氢吡喃基，特别是四氢吡喃-2-基。作为在定义R5和R6中所用的术语5--10-元杂环表示饱和、部分不饱和或芳香5--10-元单环或二环杂环，诸如例如吡咯烷、哌啶和哌嗪。单独或以组合方式出现的术语″氨基″表示通过氮原子连接的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其中仲氨基携带烷基或环烷基取代基且叔氨基携带两个类似或不同的烷基或环烷基取代基或两个氮取代基一起形成环，诸如例如-NH2、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基-乙氨基、吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选氨基、二甲氨基和二乙氨基且特别优选伯氨基。术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘且优选氟、氯或溴且特别是氯。单独或以组合方式出现的术语术语″氰基″表示-CN基团。单独或以组合方式出现的术语″硝基″表示-NO2基团。式I化合物的药物上可接受的盐的实例是与诸如盐酸、硫酸或磷酸这样生理上相容的无机酸或与诸如甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸这样的有机酸形成的盐。优选草酸。含游离羧基的式I化合物还可以与生理上相容的碱成盐。这类盐的实例是碱金属、碱土金属、铵和烷基铵盐，诸如Na、K、Ca或四甲铵盐。式I的化合物还可以以两性离子形式存在。优选的盐是与草酸形成的盐、盐酸盐和甲酸盐。式I的化合物还可以溶剂化，例如水化。溶剂化可以在制备过程中进行或可以例如作为最初无水式I化合物吸湿性结果发生(水化)。术语药物上可接受的盐还包括药物上可接受的溶剂合物。术语式I化合物的药物上可接受的酯类指的是通式(I)的化合物可以在官能基上衍生而得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受和代谢不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯类、甲硫基甲酯类和新戊酰氧基甲酯类。另外，与代谢不稳定的酯类相似，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任意生理上可接受的等价物属于本专利技术的范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物及其药物上可接受的盐和酯类：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］是－Ｏ－Ｒ↑［４］或－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；Ｒ↑［２］是氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、杂环基或氨基；Ｒ↑［３］是氢、烷基、氨基或卤素；Ｒ↑［４］是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或杂环基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基和杂环基；或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的第二个杂原子的５－１０－元杂环且其中该杂环任选被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代；Ａ↑［１］是含有与喹啉环连接的氮原子和任选第二个选自氧、硫或氮的杂原子的５－－７－元饱和杂环且其中该环任选被１－３个独立地选自烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、乙酰氨基、氰基、四氢吡喃基氧基烷基和环烷基烷氧基的取代基取代；Ａ↑［２］是－ＣＨ↓［２］－或－Ｃ（Ｏ）－。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：米歇尔G克卢格，帕特里齐奥马太，维尔纳米勒，维尔纳奈德哈德，马蒂亚斯海因里希内特科文，菲利普普夫利格纳，让马克普兰凯尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[]