预防神经系统疾病的方法技术方案

本文提供在神经系统中具有神经保护或调节作用的小分子。本文提供的小分子调节多巴胺能神经元活性。本文还提供用于预防或防止帕金森氏病(PD)进展的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景专利
本专利技术总体涉及用于治疗神经系统病症的小分子，并且更具体地涉及用于预防帕金森氏病(Parkinson’ s Disease, PD)或防止患有F1D的受试者的F1D进展的方法。背景信息帕金森氏病是一种常见的神经退行性病症，它在临床上表征为运动徐缓、僵硬、颤抖和步态功能障碍，并且在病理学上表征为黑质致密部(SNc)中投射至纹状体(包括壳核)的多巴胺神经元的退化。对ro没有已知的治愈方法。患者是用药物和物理疗法来治疗以便控制症状，但是这种疾病是一种进行性病症并且症状会在生命期间持续恶化。用于治疗ro的药物有四种主要类别:左旋多巴(Levodopa)、直接多巴胺激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂和抗胆碱能剂。其它类型的药物包括司来吉兰(selegiline)( 一种MAO-B抑制剂)、金刚烷胺(一种抗病毒剂)、维生素E和激素替代疗法。虽然这些治疗可对H)的症状提供一些减轻作用，但是这些非治愈性药物治疗常常伴有副作用，如低血压、恶心、便秘和各种精神病学或行为性病症(例如，幻觉、抑郁和睡眠障碍)。当前的疗法为大多数患者提供尤其是在早期的满意的疾病控制。然而，没有治疗可抵御这些神经元的持续退化，并且随时间的推移所有疗法都失败。长期的左旋多巴治疗与运动并发症相关联，不能控制如跌倒和痴呆的潜在地能力丧失特征，并且无法防止疾病进展。(Olanow等，Neurology 72:增刊4:S1-S136(2009))。因此，尽管可利用医学和外科治疗，但许多患者仍遭受能力丧失。急切地需要改善临床疾病控制并减慢疾病进展的更有效治疗。专利技术概述本专利技术是基于以下开创性发现:没药留酮(guggulsterone)、犬尿喹啉酸和坎帕罗酮(kenpaullone)可用于调节多巴胺能神经元活性。坎帕罗酮通过抑制GSK-3 β而可在神经系统中具有保护作用以抵御神经退行性疾病，并因而可防止神经元的细胞凋亡或退化。另外，没药留酮是一种诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂，其可减少CNS缺血区域中一氧化氮(NO)的存在，从而降低由NO引起的毒性作用的风险。本文提供用于预防帕金森氏病(PD)的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的以下至少一种:没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮或其药学上可接受的盐。本文还提供用于防止ro进展的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的以下至少一种:没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮或其药学上可接受的盐。在某些方面，没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮经口服施用或通过注射施用。举例来说，没药留酮可静脉内施用。提供用于调节多巴胺能神经元活性的方法。所述方法包括使多巴胺能神经元与没药甾酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮中的至少一种接触，从而调节多巴胺能神经元活性。在某些方面，促进或增加多巴胺能神经元活性。多巴胺能神经元活性的实例包括但不限于神经元功能、神经元存活或神经突生长。在一个方面，增加或刺激多巴胺释放。在某些方面，没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮可在神经系统中具有神经保护作用以抵御如ro的神经退行性疾病。在某些方面，没药甾酮的E-异构体(E-没药甾酮)被用于本文所述的方法。在其它方面，没药甾酮的Z-异构体(Z-没药甾酮)被用于本文所述的方法。在其它方面，E-异构体和Z-异构体两者的混合物被用于本文所述的方法。在以上方面的某些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的以下至少一种:没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮，或其药学上可接受的盐，连同施用第二形式的疗法。在某些实施方案中，第二形式的疗法为用于治疗帕金森氏病的药剂，并且可包括但不限于左旋多巴、卡比多巴(carbidopa)、息宁(Sinemet)、多巴胺激动剂(例如，力必平(Requip)、妙乐柏(Mirapex)、纽普罗(Neupro)、Symmetrel)、抗胆碱能剂(例如，安坦(Artane)、苯扎托品(Cogentin))、Eldepryl,以及COMT抑制剂(例如，答是美(Tasmar)、河丹(Comtan))。在其它实施方案中，第二形式的疗法为用于治疗阿茨海默氏病(Alzheimer’sDisease)的药剂，并且可包括但不限于多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、利斯的明(rivastigmine)和他克林(tacrine)。专利技术详述应用以下术语、定义和缩写。本文中使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。术语“患者”指的是将要通过本公开的方法治疗的生物体。这类生物体包括但不限于人。在本公开的上下文中，术语“受试者”一般指的是将接受或已经接受如下所述的治疗(例如，施用本公开的化合物和任选地一种或多种其它治疗剂)的个体。本公开还提供药物组合物，所述药物组合物包含呈有效用于治疗病症的量的至少一种化合物以及药学上可接受的媒介物或稀释剂。本公开的组合物可含有如下所述的其它治疗剂，并且可根据如药物配制领域中众所周知的那些技术，例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适于所需施用模式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来配制。本公开的化合物可以天然形式或盐形式配制成治疗组合物。药学上可接受的无毒盐包括碱加成盐(由游离的羧基或其它阴离子基团形成)，所述碱加成盐可来源于无机碱，例如像氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，并且可来源于有机碱，如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基-乙醇、组氨酸、普鲁卡因(procaine)等。这类盐也可由任何游离的阳离子基团来形成酸加成盐，并且将通常由例如像盐酸、硫酸或磷酸的无机酸，或如乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等的有机酸来形成。本公开的盐包括通过用无机酸使氨基质子化所形成的胺盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等。本公开的盐也可包括通过用适合有机酸使氨基质子化所形成的胺盐，所述有机酸如对甲苯磺酸、乙酸等。预期适用于实践本公开的其它赋形剂为本领域一般技术人员可利用的那些赋形剂，例如，在美国药典第XXII卷和国家处方集第XVII卷，美国药典委员会，Inc.,Rockville，Md.(1989)中找到的那些赋形剂，药典和处方集的相关内容以引用的方式并入本文。另外，化合物的多晶型物、水合物和溶剂化物包括在本公开中。所公开的药物组合物可通过任何适合的方式以含有无毒、药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位制剂来施用，这些方式例如口服，如以片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆、酏剂或粉剂形式口服；舌下施用；颊面施用；肠胃外施用，如通过皮下、静脉内、肌内、鞘内或脑池内注射或输注技术(例如，以无菌可注射水溶液或非水溶液或混悬液形式)来施用；鼻部施用，如通过吸入喷雾来施用；局部施用，如以药物释放皮肤贴片、乳膏或软膏形式施用；或直肠施用，如以栓剂形式施用。本专利技术化合物可例如以适合于立即释放或延迟释放的形式来施用。立即释放或延迟释放可通过使用包含本专利技术化合物的适合的药物组合物来实现，或尤其在延迟释放的情况下，通过使用如皮下植入物或渗透泵的装置来实现。本专利技术化合物也可以脂质体方式施用。如本文使用的短语“肠胃外施用”和“以肠胃外方式施用”指的是除肠内和局部施用以外的施用模式，通本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗帕金森氏病(PD)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的以下至少一种：没药甾酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.05 US 61/655,7421.一种预防或治疗帕金森氏病(PD)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的以下至少一种:没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮。2.如权利要求1所述的方法，其中没药留酮经口服施用或通过注射施用。3.如权利要求1所述的方法，其中没药甾酮经静脉内施用。4.一种用于防止ro进展的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的以下至少一种:没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮。5.如权利要求4所述的方法，其中没药留酮经口服施用或通过注射施用。6.如权利要求4所述的方法，其中没药甾酮经静脉内施用。7.一种用于在有需要的受试者中调节多巴胺能神经元活性的方法，所述方法包括使多巴胺能神经元...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·冈萨雷斯，I·加里陶南迪亚，R·斯莫茨肯，
申请(专利权)人：国际干细胞公司，
类型：发明
国别省市：美国;US