用于抑制蛋白激酶的二苯脲衍生物及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供了具有下式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药。本发明专利技术的化合物能显著地抑制ＶＥＧＦＲ２和／或ＰＤＧＦＲβ的生物活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物领域。具体而言，本专利技术涉及用于抑制蛋白激酶的二苯脲衍生物及其组合物和用途。
技术介绍
蛋白激酶(protein kinase)是人类酶蛋白中最大的一族，其组成超过500种蛋白质。蛋白激酶在血管生长(angiogenesis)的过程中起着很重要的作用。血管生长就是在现存血管的基础上形成新血管的过程。该过程在许多的病理过程中扮演着十分重要的角色。这些病理过程包括癌症、慢性免疫性疾病、糖尿病视网膜症、牛皮癣、类风湿性关节炎、以及黄斑部变性。抗血管生长治疗代表着治疗固体肿瘤和其他与血管生长紊乱有关的疾病的一个潜在的重要手段。从一连串发布的对抗血管生长药物(如Avastin，Nexavar和Sutent)的使用批准来看，抗血管生长治疗在疾病的临床治疗上的益处正在变得越来越明显。血管生长的过程需要多种血管生长调节因子以及多种细胞类型的共同参与。目前许多重要的血管生长调节因子已经被发现，这包括血管内皮细胞生长因子(vascularendothelial growth factor或VEGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor或FGF)、血管蛋白1和2(angiopoietin 1 and 2或Ang1，Ang2)、以及血小板源生长因子(platelet-derived growth factor或PDGF)。与这些血管生长调节因子相对应的受体，包括血管内皮细胞生长因子受体(VEGF receptors或VEGFRs)、成纤维细胞生长因子受体(FGF receptors或FGFRs)、血管蛋白1和2的受体Tie1和Tie2、及血小板源生长因子受体(PDGF receptor)PDGFRα和PDGFRβ也相继被发现。其中VEGFRs、FGFRs、Tie1和Tie2表达于血管内皮细胞表面，PDGFRα表达于分泌VEGF的血管基质细胞表面，而PDGFRβ则表达于血管周细胞及平滑肌细胞表面。以上的各种蛋白质分子包括VEGF、FGF、PDGF、VEGFRs、FGFRs、PDGFRs、Tie1和Tie2共同构成了一个复杂的分子信号传递网络。这一信号传递网络对在生理和病理条件下的血管生长过程起着重要的调节和控制作用(请参阅综述Carmeliet，P.，2005)。为阻断血管生长，多种针对单一的血管生长调节信号分子如VEGF和FGF而设计的单克隆抗体已经被研发出来。这些抗体在临床前实验及临床实验中表现出了延缓肿瘤生长的功效。但是，由于血管生长调控信号的传递网络中信号路径的冗余性，针对单一的信号传递路径而设计的血管生长阻断方法(如单克隆抗体)往往效率不高。与此相反，同时针对多条信号路径而设计的血管生长阻断方法则应产生良好的效果。因此，研发针对多目标的复用小分子蛋白质激酶抑制剂(multiplex small molecule kinaseinhibitor)是一条获得高效率的血管生长阻断作用的有效途径(请参阅综述Ferrara，N.and Kerbel，R.，2005)。根据这一逻辑，经仔细筛选而获得的能够同时抑制多种蛋白质激酶的小分子化合物，将能够有效地阻断肿瘤内的血管生成，进而延缓或中断肿瘤的生长。暨今为止，美国食品和药物管理局(USFDA)已批准了两种针对血管生长的复用小分子蛋白质激酶抑制剂(Bayer公司的Nexavar和Pfizer公司的Sutent)的临床使用(US FDA新药数据库网址http//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm；SutentFDA NDA#021938and#021968；NexavarFDA NDA#021923)。Nexavar被用于晚期肾癌的治疗，而Sutent则用于治疗晚期肾癌及胃肠道基质癌(GIST)。综合上述事实1)蛋白质激酶在血管生长中具重要的调控作用；2)血管生长蛋白质激酶抑制剂具有良好的的临床治疗效果，我们可以得出结论对于治疗癌症及与血管生长有关的疾病而言，用于阻断血管生长的复用小分子蛋白质激酶抑制剂是一种非常理想的药物手段。由于VEGFR2(KDR)和PDGFRβ均属于Nexavar和Sutent的药物靶标，因而，Nexavar和Sutent的临床疗效毫无疑问地证实了抑制VEGRF2(KDR)和PDGRFRβ的活性在癌症等疾病治疗中的价值(Rini，B.I.，2006；Motzer，R.J.等人，2006)。因此，从药学的角度来说，研发针对VEGFR2(KDR)和PDGFRβ的复用小分子蛋白质激酶抑制剂以用于治疗癌症和其他与血管生长有关的疾病是非常有价值的。本领域中现已经公开了多种激酶抑制剂。例如，美国专利申请US2004/0209892(公布日2004年10月21日)公开了具有以下结构的VEGFR2/KDR抑制剂。 国际专利出版物WO 2004/085425(公布日2004年10月7日)公开了具有以下结构通式的稠合唑类化合物，如2，5-二取代的苯并咪唑、苯并唑和苯并噻唑作为激酶抑制剂。 国际专利出版物WO 00/09495(公布日2000年2月24日)公开了具有抑制血管形成活性的具有下式结构的异喹啉衍生物Vatalanib(VEGFR抑制剂)。 国际专利出版物WO 98/13354公开了具有以下结构的喹唑啉衍生物。 国际专利出版物WO-2004014426公开VEGF受体与具有下式的酪氨酸激酶抑制剂的组合物用于治疗癌症。 然而，本领域仍然需要开发新的蛋白激酶抑制剂。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术一方面提供了一种具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药， 式(I)其中X1和X2各自独立选自CH和N；R7是取代或未取代的芳基或杂芳基；Z是-(Z1)nZ2(Z3)m-，其中Z1和Z3是-CR9R10-，其中R9和R10各自独立选自氢原子、取代或未取代的C1-C3烷基、及卤素；Z2不存在，或选自-O-、-S-、-NR-，其中R选自H和C1-C3烷基；n和m是从0到2的整数；R1不存在或表示1、2或3个取代基，每个取代基各自独立地选自下组基团羟基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基；R4不存在或代表1、2、3、4或5个取代基，每个取代基各自独立地选自下组基团羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代的或未取代的芳烃基、取代的或未取代的杂芳烃基、取代的或未取代的杂环烷基；或相邻的两个R4基团与所连接的碳原子一起形成芳环、杂芳环、烷基环或杂烷基环，所述芳环、杂芳环、烷基环或杂烷基环没有被取代或被1、2、3或4个各自独立选自下列基团的取代基取代羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药，＊＊＊式（Ⅰ）其中：Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］各自独立选自ＣＨ和Ｎ；Ｒ７是取代或未取代的芳基或杂芳基；Ｚ是－（Ｚ↓［１］）↓［ｎ］Ｚ↓［２］（Ｚ↓［３］）↓［ｍ］－，其中：Ｚ↓［１］和Ｚ↓［３］是－ＣＲ↓［９］Ｒ↓［１０］－，其中Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］各自独立选自氢原子、取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、及卤素；Ｚ↓［２］不存在，或选自－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－，其中Ｒ选自Ｈ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；ｎ和ｍ是从０到２的整数；Ｒ１不存在或表示１、２或３个取代基，每个取代基各自独立地选自下组基团：羟基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基；Ｒ４不存在或代表１、２、３、４或５个取代基，每个取代基各自独立地选自下组基团：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代的或未取代的芳烃基、取代的或未取代的杂芳烃基、取代的或未取代的杂环烷基；或相邻的两个Ｒ４基团与所连接的碳原子一起形成芳环、杂芳环、烷基环或杂烷基环，所述芳环、杂芳环、烷基环或杂烷基环没有被取代或被１、２、３或４个各自独立选自下列基团的取代基取代：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、磺胺基、亚磺酰基、和磺酰基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杜昆，
申请(专利权)人：苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]