2-腙代三嗪类化合物,其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物及其用途技术

本发明专利技术公开了新颖的通式（Ⅰ）的２－腙代三嗪类化合物和其制备方法。本发明专利技术还公开了以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明专利技术化合物和药物组合物在制备抗耐药菌和抗肿瘤药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物及其用途的制作方法
本专利技术涉及新颖的2-腙代三嗪类化合物，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及该组合物在制备抗耐药菌药剂和抗肿瘤药剂中的应用。
技术介绍
细菌耐药性是全球关注的热点，自从抗生素的使用以来，临床上出现了MRSA和其他严重耐药菌，使人们的生命受到了很大的威胁。在研究开发针对MRSA的抗菌药物中，使早已发现但由于毒性而限制应用的万古霉素成为对MRSA感染最有效的药物而广泛的使用，这种应用使得临床上又出现了万古霉素耐药的肠球菌(vancomycinresistant Enterococcus，VRE)。近年来针对临床上棘手的MRSA、VRE等耐药菌，开发了一系列非常有效的药物，链阳性菌素(streptogramins)及其半合成药物synercid即为其中之一。这种抗生素为链阳性菌素A、B的混合物，两者具有很好的协同作用。但不可避免的，临床上在使用不久就分离到了耐药菌。防止抗生素滥用和根据细菌产生耐药性的作用机制不断研究开发新的抗菌药物，是有效控制日益严重的耐药菌感染问题的最佳手段。因此针对链阳霉素的耐药机制，我们结合计算机辅助高通量筛选技术，进行了耐药相关蛋白抑制剂的化合物设计、合成和生物筛选，希望得到新型具有抗耐药作用的化合物。计算机辅助虚拟高通量筛选(High Throughput VirtualScreening，HTVS)是通过建立生物大分子的三维模型，以该模型为靶标，应用分子对接、药效基团模型、三维数据库搜寻和定量构效关系等方法，对小分子化合物库、天然产物结构信息库中的数百万个化合物进行高速筛选，得到一簇与药物靶标特异性结合的化合物，经化学合成和生物学筛选进一步发展成药物。随着分子生物学和结构生物学的发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定；计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度；此外，许多药物分子设计方法如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等的发展使得这种筛选技术得到更好的应用。进入上一世纪90年代，药物分子设计(包括分子模拟和计算机辅助药物分子设计)已作为一种实用化的工具介入到了药物研究的各种环节。我们通过这种技术筛选了链阳霉素A乙酰转移酶(Streptogramin A acetyltransferase)抑制剂。编码这种酶的基因是从临床尿液中分离的肠球菌(Enterococcus faecium)BM4145所含的质粒中得到的，该酶可使链阳霉素A失活，从而使菌株表现对其的耐药性。根据链阳霉素A乙酰转移酶的晶体结构，通过计算机虚拟建立三维模型，采用分子对接技术筛选化合物库，设计合成了一系列可能具有酶抑制作用的小分子化合物。在体外对化合物影响链阳霉素A乙酰转移酶的活性检测中发现，2-腙代三嗪类化合物对乙酰转移酶表现良好的抑制作用，对耐药菌也表现一定的抑制作用。结合虚拟筛选结果的分析表明，2-腙代三嗪类化合物可能通过占位乙酰辅酶A与酶的结合位点，干扰乙酰辅酶A与酶的结合，从而抑制酶反应。由于乙酰转移酶是一类在自然界从细菌到人类广泛存在的酶类，许多乙酰转移酶的部分区域具有一定的同源性，乙酰辅酶A为其共同的辅酶，转移的基因均为乙酰基，因此推测其空间构型具有一定的类似性。组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶，在肿瘤的发生、发展以及细胞的发育、分化及衰老凋亡等方面发挥重要作用，不难设想这类抑制剂在临床上将有很好的应用前景。因此，我们检测了2-腙代三嗪类化合物的抗肿瘤作用。结果表明，这类药物在体内外抗肿瘤筛选中均显示很好的效果，因此推论2-腙代三嗪类化合物为一类新的抗肿瘤化合物，其作用机制可能是通过影响乙酰转移酶活性，干扰基因表达，从而达到抑制肿瘤生长等作用。肿瘤是威胁人类生命和健康的最严重的疾病。半个多世纪来，全世界数以百万计的科学家耗费了难以计数的经费用于肿瘤方面的研究。尽管取得了许多成就，但是，对于恶性肿瘤，特别是对于占恶性肿瘤绝大多数的实体瘤，无论是发病率，还是死亡率，都没有明显的下降。抗肿瘤研究仍旧是任重道远。现代分子生物学的发展，为深刻探讨肿瘤生物学本质奠定了坚实的基础。癌基因，抑癌基因，转移基因，耐药基因等的发现，对于阐明肿瘤发生，发展的机制，和对人类最终攻克肿瘤产生了巨大影响。人类基因组计划的完成，对于寻找抗癌药物的新的靶点作出了伟大贡献。但是，现代遗传学的发展，使我们认识到，对于肿瘤的发生发展，以及转移，耐药等特性，不仅仅是遗传机制，即DNA碱基序列的变化，另一种遗传机制，即表遗传机制也有着重要的作用。这类表遗传机制尽管不影响DNA上的碱基序列，但是通过对DNA上胞嘧啶核苷酸的甲基化及组蛋白的乙酰化、磷酸化等，影响细胞生长、分化，机体的发育，肿瘤的耐药，转移等特性。许多抗癌药物在它们发挥其抗癌作用时，也影响表遗传机制，但是，主要作用是通过影响表遗传机制而发挥抗癌作用的药物尚不多见，如5-Azacytidine是DNA甲基转移酶的抑制剂。它影响了基因及调控序列胞嘧啶甲基化，从而发挥抗肿瘤作用，实验表明它可以使癌基因DNA甲基化程度增加，使抑癌基因DNA甲基化程度减少。近年来，组蛋白在基因转录中的作用已受到了广泛的关注。真核细胞存在ATP-依赖性的染色质重塑和酶修饰的染色质重塑。这是从机制上相互依赖的两类重塑。与DNA结合的活化子和ATP的持续存在是组蛋白乙酰化酶(HAT)发挥作用，使核小体组蛋白发生乙酰化所必须的。HAT在许多肿瘤中都有扩增和过度表达。而组蛋白去乙酰化酶(HDAC)参与基因转录阻抑。多种转录阻抑因子均与HDAC复合物相结合。它们对转录的阻抑机制可能是通过直接与酶结合(如RB)或与复合物中某一种成份接触(例如Mad与sin3相遇)，募集去乙酰化酶到基因的启动子区，使该区组蛋白去乙酰化。这种阻抑作用可被去乙酰化酶抑制剂解除。同时，HDAC也以基因调节的方式参与端粒、着丝粒和甲基化位点的基因沉默。因此，HDAC抑制剂打断任一过程都会产生显性表现。真核细胞组蛋白N段赖氨酸残基的乙酰化与基因转录激活密切相关。多种具有组蛋白乙酰化作用的酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的调节机制，在基因表达调控中发挥重要作用。而HAT和HDAC的异常与肿瘤的发生密切相关。组蛋白N端εNH3和乙酰基结合后，就被中和掉一个正电荷。使DNA与组蛋白间的静电引力和空间位阻增大。二者之间的相互作用减弱。染色质呈转录活性结构。DNA易于解聚，舒展。有利于转录因子与DNA模板相结合，激活转录。正因为组蛋白所产生的表遗传效应在肿瘤的发生，发展过程中产生了重要作用，所以，近年来以HAT，特别是HDAC为靶点的研究工作引人注目。国外已有HDAC抑制剂进入I-II期临床，有相当的疗效，而毒副反应很低。目前绝大多数抗癌药物均属于细胞毒类药物，这类药物主要作用于遗传物质，破坏DNA，因此毒性较大，而作用于组蛋白乙酰化的药物，根据目前动物实验和临床研究均证明毒性较小，在通常的剂量下，病人均能耐受。其中有一些药物在临床取得了相当的疗效。由于这类药物毒性小，与现在临床常用的抗癌药本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）化合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中，Ａｒ↓［１］，Ａｒ↓［２］代表含有Ｃ，Ｓ，Ｎ或Ｏ的五元环、六元环或取代苯环；　　　　Ｘ代表Ｏ，Ｓ或Ｎ；　　　　Ｙ↓［１］，Ｙ↓［２］代表Ｃ或Ｎ；　　　　Ｒ↓［１］，Ｒ↓［４］代表氢、Ｃ１－Ｃ３的烷基、羟基、甲氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、取代胺基、羧酸基、羧酸酯基、磺酸基或磺酸酯基；　　　　Ｒ↓［２］代表Ｈ、烷基、含有Ｃ，Ｓ，Ｎ或Ｏ的五元环或六元环；　　　　Ｒ↓［３］代表含有２～６个碳的开链单或双取代胺基、含有Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ的五元、六元或七元环或取代苯胺基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王光凤，樊钱永，刘全海，金华，肖璘，李建其，刘珉宇，赵帅，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]