本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的２－氮杂环丁烷酮衍生物，包括其可药用盐、溶剂化物和前药。该类化合物抑制胆固醇吸收抑，并且可用于治疗高脂血病症。本发明专利技术它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为胆固醇吸收抑制剂治疗高脂血病症的新型2-氮杂环丁烷酮衍生物本专利技术涉及2-氮杂环丁烷酮衍生物或其可药用盐、溶剂化物、所述 盐的溶剂化物以及前药。这些2-氮杂环丁烷酮具有胆固醇吸收抑制活 性，相应地在与高脂血症有关的病症的治疗中是有价值的。因此它们可 用于温血动物例如人的治疗方法中。本专利技术还涉及所述2-氮杂环丁烷酮 衍生物的制备方法，含有它们的药物组合物，及其在制备用于抑制温血 动物例如人中的胆固醇吸收的药物中的应用。本专利技术另 一方面涉及本发 明化合物在治疗异常脂血症中的应用。冠状动务;K血管硬化疾病是西方世界死亡和发病率以及健康^:资大 量消耗的主要原因。众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)的高 浓度有关的高脂血病症是心血管动脉粥样硬化性疾病的主要危险因素 (例如"Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938， 以及"Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamin L， Burke G.， et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46)。血浆胆固醇浓度依赖于胆固醇代谢的内源和外源通道的总平衡。在 内源通道，胆固醇通过肝脏和外肝组织一皮合成，并且作为脂蛋白进入循 环或者分泌进入胆汁。在外源通道，来自食物和胆汁源的胆固醇在肠道 被吸收，并且作为乳糜微粒的成份进入循环。改变任一通道都将影响胆 固醇的血浆浓度。但是胆固醇从肠道被吸收的精确机理不清楚。原来的假设是胆固醇 以不确定的扩散通过肠道。但是最近的研究认为存在一些在肠内胆固醇 吸收过程中涉及到的特定的运载体(例如见New molecular targets for cholesterol-lowering therapy Izzat， N.N.， Deshazer, M.E. and Loose-Mitchell D.S. JPET 293:315-320, 2000)。已经确立了降低总胆固醇和(LDL)胆固醇与降低冠状动脉疾病病例 之间的明确关系，有某些类型的药物被用于控制血清胆固醇。调节血浆 胆固醇的主要选择包括(i)用活性剂例如HMG-CoA还原酶抑制剂，例如他汀类(statms)例如辛伐他汀和氟伐他汀，阻断胆固醇的合成；所述活性 剂还通过LDL-受体的上调而促进胆固醇从血浆中的清除；(ii)用活性剂 阻断由特定的活性剂引起的对胆汁酸的再吸收，再吸收会导致增加胆汁 酸的分泌和从胆固醇合成胆汁酸，所述活性剂如胆汁酸结合剂，所述胆 汁酸粘合剂是例如树脂如消胆胺和胆固醇；和(iii)由选择性胆固醇吸收 抑制剂阻断胆固醇的肠吸收。高密度脂蛋白(HDL)提高剂例如氯贝特类 (fibrates)和烟酸类似物也已被使用。尽管目前有各种各样的治疗剂，但是相当比例的高胆固醇血症人群 未能达到目标胆固醇水平，或者由于药物相互作用或药物安全性，不能 进行达到目标水平所需要的长期使用。因此，仍然需要开发出更有效且 耐受性更好的另外的活性剂。具有所述胆固醇吸收抑制活性的化合物已有描述，参见例如描述于 WO93/02048, WO94/17038, WO95/08532, W095/26334, W095/35277, WO96/16037, WO96/19450, W097/16455, WO02/50027, WO02/50060, WO02/50068, WO02/50090， WO02/66464, WO04/000803, WO04/000804, WO04/000805,WO04/01993, WO04/010948， WO04/043456 WO04/043457, WO04/081002, WO05/000353, WO05/021495, WO05/021497, WO05/033100, US5756470, US 5767115, US 20040180860, US20040180861和US RE37721 中的化合物。本专利技术是基于某些2-氮杂环丁烷酮衍生物令人惊奇地抑制胆固醇 吸收的发现。这些性质预计在与高脂血症有关的病症的治疗中是有价值 的。本专利技术化合物没有在上面任何申请中公开，并且我们惊奇地发现，和毒理学特性。特别是，较之现有技术的化合物，本专利技术的某些化合物 具有低程度的吸收，而同时保持其抑制胆固醇吸收的能力。 因此，本专利技术提供了式(I)化合物<formula>formula see original document page 11</formula>(I)其中X是-CHr、 -CH2CH2-或-CH2CH2CH2画； W是氢、Q—6烷基、C3—6环烷基或芳基；R2、 R5、 117和118独立地是氢、分支或未分支的Cw烷基、(33-6环烷 基或芳基；其中所述C"烷基可任选被一个或多个以下基团取代羟基、 氨基、胍基、氰基、氨甲酰基、羧基、C"烷氧基、芳基Cw烷氧基、 (C 1 -C4烷基)3 Sl 、 N-(d-6烷基)氨基、N,N-(Cw烷基)2氨基、d—6烷基S(0)a 、 C3—6环烷基、芳基或芳基C"烷基S(O)a，其中a是0-2;并且其中任一 芳基可任选被一个或两个选自以下的取代基取代卣素、羟基、d—6烷 基、d—6烷氧基或氰基；W是氢、C"烷基、卤素或d—6烷氧基；116和119是氢、d-6烷基或芳基d—6烷基；其中115和112可以与2-7个;友原子形成环，并且其中尺6和112可以 与3-6个碳原子形成环；或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。 在本专利技术另一方面，提供了式I2化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中可变基团是如以上式(I)所定义的。除了下面的方法方案以外，有关 式(I)的进一步描述也将适用于式(12)。在本说明书中，术语"烷基"包括直链和支链烷基，但是在提到个别烷基例如"丙基"时仅仅特指直链形式.例如，"d-6烷基"和"d-4烷基"包 括丙基、异丙基和叔丁基。然而，在提到个别烷基例如"丙基"时，仅仅 特指直链形式，并且在提到具体的个别支链烷基例如"异丙基"时，仅仅 特指支链形式。类似惯例也适用于其它基团，例如"苯基d—6烷基"包括 节基、1-苯乙基和2-苯乙基。术语"面素"指氟、氯、溴和碘。其中任选的取代基选自"一 个或多个"基团应该理解为该定义包括 选自所指定基团之一的所有取代基或选自所指定基团中的两个或多个 的取代基。术语"芳基"是指含有0-5个杂原子的4-10元芳族单环或双环，所述 杂原子独立地选自氮、氧或硫。芳基的实例包括苯基、吡咯基、呋喃基、 咪唑基、三唑基、四唑基、吡溱基、嘧本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基或芳基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地是氢、分支或未分支的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基或芳基；其中所述Ｃ↓［１－６］烷基可任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氨基、胍基、氰基、氨甲酰基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳基Ｃ↓［１－６］烷氧基、（Ｃ１－Ｃ４烷基）↓［３］Ｓｉ、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、Ｃ↓［３－６］环烷基、芳基或芳基Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］，其中ａ是０－２；并且其中任一芳基可任选被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或氰基；Ｒ↑［４］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、卤素或Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［９］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或芳基Ｃ↓［１－６］烷基；其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［２］可以与２－７个碳原子形成环，并且其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［２］可以与３－６个碳原子形成环。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M达尔斯特龙，S卡尔森，P诺德伯格，T斯克加雷特，I斯塔克，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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