头孢呋辛酸的合成方法技术

头孢呋辛酸的合成方法，包括步骤：（１）以７－氨基头孢烷酸和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵为原料，先进行Ｎ－酰化反应，再将反应产物的３位乙酰基水解掉，最后在水相中用盐酸结晶析出ＭＤＣＣ；（２）ＭＤＣＣ和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯在有机溶剂中进行亲核加成得到氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸，然后产品结晶。本发明专利技术的主要技术特点是步骤（１）水解的时候避免了采用强碱性环境，而是采用条件温和的酶法水解，使得产品的收率提高８％以上可达到９３％，与此同时可提高产品的稳定性。步骤（２）头孢呋辛酸在水相环境结晶，有利于杂质及酸性介质的去除，可以提高产品的稳定性，同时降低生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
头孢呋辛系列属第2代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，显著特点是对细菌所产生破 坏药物作用的水解酶具有高度稳定性，从而保障了优良的抗菌活性，在临床应用中极少 发生不良反应。头孢呋辛最先由葛兰素威康公司开发成功并获得专利。该品于1978年在英国、爱尔 兰、德国和意大利首先上市，商品名为"西力欣"，随后在全球许多国家地区销售。1987 年12月28日通过美国FDA审批，1988年在美国上市。其由于疗效确切，所以被广泛 应用于对抗敏感菌类引起的多种感染。在20世纪90年代初，该药已成为世界畅销抗感 染药物，1996年专利保护期满后仍是P-内酰胺类抗感染药中的佼佼者。其剂型有干混悬 剂、片剂、胶囊、分散片及注射剂等。目前为第一步先合成MDCC (去氨甲酰头孢呋辛)。MDCC的合成以7—氨基头孢垸酸(7ACA) 和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵(SMIA)为原料，先在二氯甲垸、二氯乙垸等体系中将SMIA 做成酰氯，然后和溶解后的7ACA进行N—酰化反应，再用强碱性环境将3位的乙酰基水 解掉，最后在水相中用盐酸结晶析出MDCC;第二步MDCC和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰 酸酯(Chlorosulfonylisocyanate——CSI)在四氢呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯等溶剂中进行亲核加成得到氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸，然后在二氯甲烷、异 丙醇等体系中将产品结晶。上述工艺步骤为国内外大多数厂家所采用，经过国内同行的钻研改进完善，该路线已 经达到较高的水平。第一步的摩尔收率在87%左右，第二步的摩尔收率在90%左右。虽然这两步的收率都已经比较高，但是第一步中要用到强碱性环境对e —内酰胺类抗生素破坏性极大，不但影响产品的收率而且对产品的稳定性也有破坏性。第二步结晶过程中 耗费大量的有机溶剂，缺点主要有二 1)生产成本较高，2)有机相中结晶不利于杂质的去除，影响产品的稳定性。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种改进的，采用酶法水 解和水相结晶的思路，以提高收率，降低成本，提高产品稳定性。 本专利技术是通过以下技术方案实现的-一种，包括如下步骤(1) 以7—氨基头孢烷酸和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵为原料，先进行N—酰化反应， 再将反应产物的3位的乙酰基水解掉，最后在水相中用盐酸结晶析出MDCC;(2) MDCC和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯在有机溶剂中进行亲核加成得到氯磺 酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸，然后产品结晶；其特征在于步骤(1) 7—氨基头孢烷酸和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵完成N—酰化反应 后，用头孢菌素酯水解酶来去除3位的乙酰基，然后在水相中用盐酸结晶析出去氨甲酰 头孢呋辛(MDCC)。水解的时候避免了采用强碱性环境，而是采用条件温和的酶法水解，使得产品的收 率提高8 %以上可达到93 % ，与此同时可提高产品的稳定性。本专利技术更优选的技术方案为步骤(2)所述氯磺酰化头孢呋辛是加入定量(一般为 头孢呋辛酸产品重量的1.5~2.5倍)的纯化水水解，然后将产品转移到水相中，让产品 在纯化水(医用纯化水或电导率小于O.l的水)存在的环境下结晶析出。水相环境结晶 有利于杂质及酸性介质的去除，可以提高产品的稳定性，同时降低生产成本。头孢呋辛 酸结晶时加入水的量为头孢呋辛酸产品重量的15~20倍。头孢呋辛酸水解后可通过萃取， 减压蒸馏等措施将产品转移到水相中。步骤(1)所述头孢菌素酯水解酶(市售产品)的用量为产品(MDCC)重量的0. 5~1. 0 倍，在水解过程中控制溶液PH在7.0 7.5之间。本专利技术的优点提高了产品收率，第一步MDCC产品的收率提高8X以上，可达到惊人的93%,与此 同时提高了产品的稳定性。第二步水相环境结晶有利于杂质及酸性介质的去除，提高了 产品的稳定性，同时降低了生产成本。 具体实施例方式以下结合实施例和对比例说明本专利技术，但不限制本专利技术。 对比例l:1、 MDCC (去氨甲酰头孢呋辛)的制备将二氯甲垸440g， PC15 70g投入干燥的反应瓶，降温至-15 -10。C，加入DMAC 40.2g， SMIA (呋喃乙酸铵)35g，在-5 -3。C保温反应60分钟。用3X 100ml纯化水洗 涤有机相，洗涤的时候控温在1(TC以下，分出二氯甲垸层备用。在另一反应瓶中加入纯化水300ml， 7ACA40g，用15%的氢氧化钠溶解澄清，然后 将上面得到的二氯甲烷层加入溶解后的溶液中，搅拌反应2小时，并在反应的过程中保 持溶液的PH在7.0。反应结束后静置10分钟，分出水层，有机相再用50ml纯化水萃取 一次，合并水相，加入甲醇50ml，降温至-5 -10'C，快速加入15% (质量百分数)的氢 氧化钠40g，搅拌反应30分钟后立即加入冰醋酸15g，然后用17。/。的盐酸调节料液PH 至2.2，搅拌15分钟后过滤，用2X80ml纯化水洗涤，40'C真空干燥10小时至水份小于 2.0%，得干品46g，含量96.54%，收率85.36%。 2、头孢呋辛酸的制备在洁净无水的反应瓶中加入碳酸二甲酯300ml， MDCC (去氨甲酰头孢呋辛)20. 0g, 降温至5'C后快速加入CSI (氯磺酰异氰酸酯)15g，保温5 10'C反应40分钟，加入纯 化水25ml，升温至30 35'C反应60分钟，耗时卯分钟慢慢滴加二氯甲烷300ml，降温 至5'C析晶60分钟后过滤，40'C真空干燥8小时得干品18.8g，含量98.11%，水分0.85%， 收率88.23%。实施例1:1、 MDCC (去氨甲酰头孢呋辛)的制备按对比例1的制备步骤，在水相合并后改用头孢菌素酯水解酶去除3位的乙酰基， 加入固相头孢菌素酯水解酶24.25 g，不断用15% (质量百分数)的氢氧化钠调节PH， 使得溶液的PH控制在7.0-7.5之间，直至反应液的PH稳定不变，结晶程序也同对比例 1。烘干后得干品48.5g，含量96.22%，收率92.50%。2、 头孢呋辛酸的制备按照对比例l的制备，加入纯化水水解结束，再次加入纯化水320ml，用固体碳酸 钠调节料液？11值在6.0~6.2之间，静置10分钟，分出水层，用17% (质量百分数)的 盐酸结晶，过滤后用2X80ml纯化水洗涤，干燥得干品19. 6g。含量98. 38%，水分0. 97%， 收率91.24%。在60'C加速10天产品颜色小于8ft水平，达到国内领先(而对比例制得的 产品颜色在60'C加速10天产品颜色为10ft水平)。实施例21、 MDCC (去氨甲酰头孢呋辛)的制备按对比例1的制备步骤，在水相合并后改用头孢菌素酯水解酶去除3位的乙酰基， 加入固相头孢菌素酯水解酶45g，不断用15%的氢氧化钠调节PH，使得溶液的PH控制 在7.0~7.2之间，直至反应液的？11稳定不变，结晶程序也同对比例1。烘干后得干品49.18， 含量96.72%，收率93.10%。2、 头孢呋辛酸的制备按照对比例1的制备，加入纯化水水解结束，再次加入纯化水320ml，严格控制夹 套温度在35~40°C，真空度在0.09 0.095MPa，减压蒸馏1~2小时至碳酸二甲酯基本没 有，降温，过滤。过滤后用2X80ml纯化水洗涤，干燥得干品19.3g。含量98. 11%，水 分0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢呋辛酸的合成方法，包括如下步骤：（１）以７－氨基头孢烷酸和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵为原料，先进行Ｎ－酰化反应，再将反应产物的３位的乙酰基水解掉，最后在水相中用盐酸结晶析出去氨甲酰头孢呋辛；（２）去氨甲酰头孢呋辛和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯在有机溶剂中进行亲核加成得到氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸，然后产品结晶；其特征在于步骤（１）７－氨基头孢烷酸和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵完成Ｎ－酰化反应后，用头孢菌素酯水解酶来去除３位的乙酰基，然后在水相中用盐酸结晶析出去氨甲酰头孢呋辛。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘成学，陈传贵，周磊，
申请(专利权)人：山东鑫泉医药中间体有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]