硫酸头孢匹罗的合成方法技术

硫酸头孢匹罗的合成方法，包括步骤：（１）先将２，３－环戊烯并吡啶和三甲基碘硅烷制成一种季铵盐中间体。（２）用六甲基二硅胺烷对７－ＡＣＡ进行羧基和氨基的保护，最后将季铵盐中间体加入保护好的７－ＡＣＡ溶液中快速反应制得头孢匹罗母核７－ＡＣＰ。（３）７－ＡＣＰ和ＡＥ活性酯在ＤＭＦ和水的混合相中进行Ｎ－酰化反应，成盐反应得到硫酸头孢匹罗。本发明专利技术步骤（１）制成季铵盐中间体，不但节约了Ｎ，Ｎ－二乙基苯胺，而且使得价格昂贵的侧链２，３－环戊烯并吡啶容易精馏回收利用，大大降低生产成本；同时克服了２，３－环戊烯并吡啶碱性较强，副反应较多的弊端。本发明专利技术提高了产品收率和纯度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
头孢匹罗作为第四代头孢类抗生素，其抗菌作用更强，抗菌谱更广，并且维持有效 血药浓度的时间更长，特别适用于中性粒细胞减少患者的感染、下呼吸道严重感染、败血 症、菌血症、上下尿道并发感染及皮肤和软组织感染，对多重耐药的肠杆菌属、枸橼酸菌以 及产头孢他啶水解酶的克雷伯菌与大肠杆菌均有作用。 硫酸头孢匹罗(Cefpirome Sulfate)于1992年在墨西哥和瑞典上市，商品名 Cefrom，目前已在全球近20个国家上市。它有优越的透过细菌外膜作用，通过阻碍细胞壁 合成而起抗菌作用，与青霉素结合蛋白(PBPs)亲合力高，显示杀菌作用，另外对P-内酰胺 酶稳定，对产生P-内酰胺酶的细胞有强的抗菌作用，临床主要作为静脉注射剂。 目前为 第一步先合成7-ACP(氨基头孢烷酸的吡啶取代物)。7-ACP的合成是以7_氨基 头孢烷酸(7-ACA)和2，3环戊烯并吡啶为原料，在二氯甲烷体系中，滴加N，N-二乙基苯胺， 三甲基碘硅烷(TMSI)，进行取代反应，最后萃取，水相用丙酮析晶得到7-ACP。第二步7-ACP 和AE活性酯在四氢呋喃和水的体系中进行酰化反应，最后萃取并用硫酸析晶得到硫酸头 孢匹罗。 上述工艺步骤为国内厂家大部分所采用，经过国内同行的钻研改进完善，该路线 已经达到较高的水平。第一步的收率在85%左右，第二步收率在80%左右。虽然这两步收 率已经比较高，但是第一步要用到强碱性环境，对产物的稳定性影响较大同时副反应也较 多，且2， 3环戊烯并吡啶与N， N- 二乙基苯胺共沸，很难得到回收利用，另一方面，7-ACA与 2，3环戊烯并吡啶反应时间长，不利于工业化生产。缺点主要有(l)生产成本较高(2)副 反应多(3)原料利用率低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种改进的，降低成本，减少副反应，提高产品收率和纯度。 本专利技术是通过以下技术方案实现的 —种，其特征在于包括如下步骤 (1)原料2，3-环戊烯并吡啶溶于有机溶剂中，在氮气保护下，加入三甲基碘硅烷，2， 3-环戊烯并吡啶的摩尔用量是三甲基碘硅烷的1 5倍，控制溶液pH值在5 8，在50°C 8(TC制成一种季铵盐中间体1-三甲基硅烷基-6， 7- 二氢-5-氢-吡啶盐的碘化物(其化学结构如下图)； 3 (2)原料7-ACA溶于有机溶剂中，加入六甲基二硅胺烷，六甲基二硅胺烷的摩尔用 量为7-ACA的2 3倍，在10°C 2(TC对7-ACA进行羧基和氨基保护；最后将步骤(1)制 备的季铵盐中间体加到保护好的7-ACA溶液中，在_10°C l(TC反应1 5小时制得头孢 匹罗母核7-ACP ;<formula>formula see original document page 4</formula> (3) 7-ACP和AE活性酯在N， N_ 二甲基甲酰胺和水的混合相(体积比为1/30 30/1)中在-10°C l(TC下进行N-酰化反应，成盐得到硫酸头孢匹罗，其中7-ACP与AE活 性酯的摩尔比为l : 1 3。 本专利技术步骤(1)2，3-环戊烯并吡啶和三甲基碘硅烷制成季铵盐中间体，不但节约 了 N， N- 二乙基苯胺，而且使得价格昂贵的侧链2， 3-环戊烯并吡啶容易精馏回收利用，克服 了原来它和N， N- 二乙基苯胺共沸难以分离的缺点，大大降低生产成本；同时该专利技术克服了 2， 3-环戊烯并吡啶碱性较强，副反应较多的弊端。 步骤(2)季铵盐中间体与保护好的7-ACA反应选用了一种较好的溶剂乙腈，该溶 剂对反应物有很好的溶解性而对产物的溶解性较差，促进反应的进行。提高了收率十个百 分点，提高了产品纯度，使得步骤(3)中的产品纯度一步就能达到99%以上。 本专利技术更优选的技术方案为步骤(1)所述2，3-环戊烯并吡啶和三甲基碘硅烷 制备季铵盐中间体应控制2，3-环戊烯并吡啶的用量是三甲基碘硅烷的3. 5-4. 2倍(摩 尔比)，溶液pH在6. 5-7. 0之间，并且2， 3-环戊烯并吡啶可以精馏回收利用，回收率达到 95%。步骤(1)2，3-环戊烯并吡啶溶于有机溶剂中，所述有机溶剂为环己烷。步骤(2)所 述季铵盐中间体与保护好的7-ACA溶液反应所用的有机溶剂可以是二氯甲烷或乙腈，最好 为乙腈，该溶剂对反应物有很好的溶解性而对产物的溶解性较差，促进反应的进行，縮短了 反应时间。步骤(3)有机溶剂和水的混合相为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和水的混合相。 本专利技术的优点 提高了产品收率，第二步7-ACP的产率提高10%以上，可达到95% ;与此同时，减 少了副反应，提高了产品的纯度，原材料得到回收利用，縮短了反应时间，大大降低了生产 成本。具体实施例方式以下结合实施例和对比例说明本专利技术，但不限本专利技术。 实施例1 1.季铵盐中间体的合成 向四口烧瓶中加入环戊烯并吡啶26.61g(0. 223mol)并溶于100ml环己烷中，在N: 保护下，搅拌并滴加TMSI 12. 06g(0. 06mol)，缓慢升温至70°C，回流反应4h，冷却至室温。 2. 7-ACP的合成 向三口烧瓶中加入100ml 二氯甲烷和13.6g(0.05mol)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)， 在15t:下搅拌滴加六甲基二硅胺烷19. 33g(0. 12mol)，滴加完毕在15。C下反应50min，加入 步骤(l)中制得的季铵盐中间体溶液，在5t:反应1.5h，后缓慢升温至15t:，在三口烧瓶中， 加入100ml DMF和56ml浓盐酸，搅拌冷却至0°C ，将上述溶液缓慢加入该混合液中，搅拌反 应30min。向其中加入50ml水，搅拌20min后，再较快加入500ml丙酮，产生大量晶体。搅 拌约1. 5h后，冰水冷却，抽滤，滤饼用450ml丙酮水溶液(Vp^/V《二 5 : 1)分3次洗涤， 最后用丙酮淋洗，4(TC下真空干燥，得到白色晶体，即7-ACP。收干24. 10g，收率95. 32%，纯 度99. 08%。 3.硫酸头孢匹罗的合成 在三口瓶中先加入纯化水40ml，DMF 50ml，再加入7-ACP 15. 75g(0. 04mol) ，AE活 性酯19. 95g(0. 0492mol)，慢慢加入三乙胺10. 5ml，3 4。C保温反应2小时，反应结束后加 入80ml 二氯甲烷，快速搅拌10分钟，静置分层，分离有机相和水相，水相中再次加入二氯甲 烷40ml，控温10 15t:，用硫酸调pH，活性炭脱色，过滤，滤液加入异丙醇100ml，搅拌至 析出晶体后降低转速养晶30min，减压过滤，用30ml异丙醇洗涤料饼，直至洗液基本无色， 4(TC真空干燥。得到白色晶体，收干23. 17g，收率91. 65%，纯度99. 37%。 实施例2 1.季铵盐中间体的合成 向四口烧瓶中加入环戊烯并吡啶29.85g(0. 25mol)并溶于100ml环己烷中，在N2 保护下，搅拌并滴加TMSI 12. 06g(0. 06mol)，缓慢升温至70°C，回流反应4h，冷却至室温。 2. 7-ACP的合成 向三口烧瓶中加入100ml乙腈和13.6g(0.05mol)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，在 15t:下搅拌滴加六甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于包括如下步骤：　　（１）原料２，３－环戊烯并吡啶溶于有机溶剂中，在氮气保护下，加入三甲基碘硅烷，２，３－环戊烯并吡啶的摩尔用量是三甲基碘硅烷的１～５倍，控制溶液ｐＨ值在５～８，在５０℃～８０℃制成一种季铵盐中间体：１－三甲基硅烷基－６，７－二氢－５氢－［１］吡啶盐的碘化物；　　（２）原料７－ＡＣＡ溶于有机溶剂中，加入六甲基二硅胺烷，六甲基二硅胺烷的摩尔用量为７－ＡＣＡ的２～３倍，在１０℃～２０℃对７－ＡＣＡ进行羧基和氨基保护，最后将步骤（１）制备的季铵盐中间体加入到保护好的７－ＡＣＡ溶液中，在－１０℃～１０℃反应１～５小时制得头孢匹罗母核７－ＡＣＰ；　　（３）７－ＡＣＰ和ＡＥ活性酯在Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺和水的混合相中在－１０℃～１０℃下进行Ｎ－酰化反应，成盐得到硫酸头孢匹罗，其中７－ＡＣＰ与ＡＥ活性酯的摩尔比为１∶１～３。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周磊，王孟，陈娇，吕光海，
申请(专利权)人：山东鑫泉医药中间体有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]