相转移催化法合成头孢曲松钠粗盐的方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢曲松钠粗盐的合成方法。（１）以７－氨基头孢烷酸（７－ＡＣＡ）和三嗪环为原料，采用三氟化硼乙腈作为催化剂进行亲电取代，最后用酶解法在适当的ｐＨ值下制得７－ＡＣＴ。（２）７－ＡＣＴ和ＡＥ－活性酯在有机相中加入相转移催化剂进行Ｎ－酰化反应，成盐析晶得到头孢曲松钠粗盐。本发明专利技术用酶解法制得７－ＡＣＴ，避免了副反应的发生，使收率提高，提高了产品纯度。通过相转移催化剂使得反应在有机相中反应，生成物转移到水相，避免了与反应物的继续接触，降低了大分子量杂质的生成，最终得到高纯度、高收率的头孢曲松钠粗盐。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是一种相转移催化法合成头孢曲松钠粗盐的工艺方法，属于含头孢菌素杂环化合物抗生素的制备方法。
技术介绍
头孢曲松钠为半合成的第三代头孢菌素，它对许多革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌 和厌氧菌有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数e-内酰氨酶(青霉素酶和头孢菌素酶) 高度稳定，从而增强了其抗菌作用。临床上广泛用于对它敏感的细菌所致的呼吸道感染、泌 尿系感染(包括肾盂肾炎与淋病)、腹腔感染、盆腔感染、胆道感染、胃肠道感染、烧伤感染、 伤口感染、术后感染及手术期感染预防、皮肤组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等的 治疗，目前已作为治疗淋病的第一线药物。它的临床药理有如下特点，是个理想的抗菌药 物。1.头孢曲松钠的杀菌作用主要是抑制细菌的细胞壁合成。人体细胞无细胞壁故不太受影响，因此相对毒性较低。 2.抗菌谱广，对13 -内酰氨酶稳定。 3.半衰期长， 一次给药24h均能发挥抗菌作用。 4.可通过血脑屏障，能用于治疗脑膜炎。 5.在体内大部分以原形从胆汁和尿液中排出，对胆道、泌尿感染效果显著。 头孢曲松钠在1978年由瑞士 Roche公司化学家Refiner研制成功，1982年首次在 瑞士上市，1984年12月21日获得FDA认证，直到1996年其专利期满后，头孢曲松钠开始以 惊人的速度在我国成长。近5年来，它一直是全身抗感染用药金额排名首位的药物，在国内 处方药市场上，2006年头孢曲松占整个抗感染用药市场总额的10. 2%，居各种抗感染药物 之首。据统计，2006年全国产量为2200吨，比上年增长31%，成为抗感染药增长最快的品 种；注射粉针8.35亿支。由此可见，头孢曲松在国内抗感染药物市场中已经到达一个高峰 期。是目前国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。 目前关于头孢曲松钠粗盐的合成，根据已报道的文献，主要有以下几种第一种是 以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料与三嗪环在催化剂作用下，水解后在适当的pH值 下，生成中间体(6R，7R)-7-氨基-3-{甲基}_3-头孢-4-羧酸(简称7-ACT)。工艺研究重点集中在由7-ACT(1) 同氨噻肟乙酸(2)的縮合反应。目前7-ACT和氨噻肟乙酸的縮合工艺主要有酰氯法、活性 磷酯法、活性硫酯法和Vilsmeir法。 对于已报道的合成方法，有原料成本高，且反应条件苛刻，反应时间长，不利于连 续性、大规模工业化生产的缺点。活性硫酯法为国内外大多数厂家所采用，经过国内同行的 钻研改进完善，改路线已经达到较高的水平。第一步的摩尔收率在80%左右，第二步的收率 在90%左右。第一步收率较低，反应条件苛刻，先在无水体系下反应，然后水解生成7-ACT， 容易发生副反应。第二步，反应中产物与反应物不能及时分离，引起过度縮合等副反应，导致大分子量杂质生成，使成品在旋光度、色泽等方面不合格。需要解决的问题是，縮短生产 周期、提高产品产率和产品纯度，降低生产成本，提高制造企业的经济效益。
技术实现思路
本专利技术的目的在于避免上述现有技术中的不足之处，而提供一种产品收率高、质 量好，生产成本低的头孢曲松钠粗盐的合成方法。本专利技术的，包括如下步骤 (1)酶解法合成7-ACT :以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和三嗪环为原料，三氟化硼_乙腈催化剂存在下，进行亲电取代反应，然后，加入羧肽酶A，并调节pH在2. 0 2.5之间，进行水解反应至pH稳定不变为反应终点，结晶、过滤、干燥制得(6R，7R)-7-氨基-3-{甲基}_3_头孢_4-羧酸，简称7-ACT，其中羧肽酶A用量为7-ACA质量的0. 05 0. 10倍； (2) 7-ACT与AE-活性酯在有机相中加入相转移催化剂进行N-酰化反应制得头孢曲松酸，然后进行成盐反应得到头孢曲松钠粗盐，其中N-酰化反应的有机相采用水与二氯甲烷的混合溶剂，相转移催化剂采用固载化PEG-800(即分子量为800的固载化聚乙二醇)，用量为7-ACT质量的8-10X。 本专利技术优选的技术条件为 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与三嗪环的摩尔比1 : 1. 2。三氟化硼_乙腈催化剂用 量为7-ACA质量的5 6倍。7-ACT与AE-活性酯的摩尔比为1 : 1_1 : 2。 步骤(1)所用的羧肽酶A，用量为7-ACA质量的的0.05-0.10倍，在水解过程中控 制pH在2. 0-2. 5. 本专利技术的相转移催化法合成头孢曲松钠盐的工艺方法相比现有技术具有突出的 实质性特点和显著的进步，并出现了如下意想不到的技术效果 提高了产品收率和纯度，第一步用酶解法制得7-ACT，同时酶解法具有专一、高效 的特点，避免了副反应的发生，使收率提高了 8%以上可达到88%，提高了产品纯度，是一 种绿色环保的合成方法。步骤(2)生成物通过相转移催化剂转移到水相，避免了与反应物 的继续接触，降低了大分子量杂质的生成，使结晶过程在水相中进行，最终得到高纯度、高 收率的头孢曲松钠粗盐。加入相转移催化剂使反应转化率提高8% ，使产品收率提高5%以 上，可达95%以上。 (3)固载化PEG-800是近年来发展起来的三相高分子催化剂，具有清洁反应，易回 收、重复性能好等优点。具体实施例方式本专利技术下面将结合实施例作进一步详述 对比例 1、7-ACT的合成 在三口烧瓶中加入乙腈50g，7-ACA 20g(73. 5mmo1)，三嗪环20. 2g(127mmo1)，用 少量乙腈冲洗瓶壁，搅拌下降温至l(TC以下加入BF3-乙腈溶液75mL，升温 至30。C反应30min。 15min内加入纯化水150mL，升温至1Q。C 20。C反应2h，加入氨水将反应液调至pH 1. 6 2. 0，降温至10°C ± 1°C 。过滤，滤饼用乙腈-水、水洗涤，干燥得7-ACT 22g(58.8mmol)，摩尔收率80X 2、头孢曲松钠粗盐的合成 在三口烧瓶中加入混合溶剂138mL，7-ACT 22g(58. 67,1)和AE活性酯21g (59mmol)，在0°C 2。C反应2h，加入三乙胺至反应液呈 碱性后再反应7h。 lh内加入含异辛酸钠115g(230mmo1)的丙酮溶液78mL。升温至25" 27t:反应2. 5h，加入丙酮330mL，lh内降温至15°C ± 1°C 。过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥得35. 36g(53. 49mmo1)产品，含量摩尔收率91. 18% 。 实施例1 1、7-ACT的合成 按对比例的制备步骤，加入纯化水后，再加入固相羧肽酶Alg，不断用5% (体积 分数)的氨水调节PH 2.0 2.5，直至pH稳定不变，结晶程序也同对比例。烘干后得干品 23.79g，纯度(HPLC)99. 25%，摩尔收率85% 。 2、头孢曲松钠粗盐的合成 按对比例的制备步骤，在三口烧瓶中加入混合溶剂138mL，2g固载化PEG-800，7-ACT 22g(58. 67mmo1)，适量三乙胺至反应液呈碱 性，溶解后，加AE活性酯21g(59mmo1)维持5。C左右，搅拌反应4h，然后加入含异辛酸钠 115g(230mmo1)的丙酮溶液78mL。用适量酸性水萃取反应液，分出水相，升温至25°C 27t:反应2. 5h，加入丙酮330mL，lh内降温至15°C 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种相转移催化法合成头孢曲松钠粗盐的方法，其特征在于包括如下步骤：　　（１）酶解法合成７－ＡＣＴ：以７－氨基头孢烷酸和三嗪环为原料，三氟化硼－乙腈催化剂存在下，进行亲电取代反应，然后，加入羧肽酶Ａ，并调节ｐＨ在２．０～２．５之间，进行水解反应至ｐＨ稳定不变为反应终点，结晶、过滤、干燥制得（６Ｒ，７Ｒ）－７－氨基－３－｛［６－羟基－２－甲基－５氧代－２，５－二氢－１，２，４－三嗪－３－基）硫］甲基｝－３－头孢－４－羧酸，简称７－ＡＣＴ，其中羧肽酶Ａ用量为７－氨基头孢烷酸质量的０．０５～０．１０倍；　　（２）７－ＡＣＴ与ＡＥ－活性酯在有机相中加入相转移催化剂进行Ｎ－酰化反应制得头孢曲松酸，然后进行成盐反应得到头孢曲松钠粗盐，其中Ｎ－酰化反应的有机相采用水与二氯甲烷的混合溶剂，相转移催化剂采用固载化ＰＥＧ－８００，用量为７－ＡＣＴ质量的８－１０％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周红燕，周磊，李敬涛，
申请(专利权)人：山东鑫泉医药中间体有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]