一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法。以７－氨基头孢烷酸（７－ＡＣＡ）为起始原料，首先与六甲基二硅烷胺（ＨＭＤＳ）和三甲基碘硅烷（ＴＭＳＩ）作用，得到保护氨基和羧基的７－ＡＣＡ；然后氨基和羧基被保护的７－ＡＣＡ与三甲基碘硅烷和２，３－环戊烯并吡啶作用，一锅法合成中间体７－ＡＣＰ；７－ＡＣＰ再和活性酯反应，通过酰化和成盐反应，制得硫酸头孢匹罗产品。本发明专利技术与现有的技术路线相比，具有工艺条件简单、操作方便、产品收率高、产品质量稳定且适合大规模工业化生产等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于一种第四代头孢菌素类抗生素硫酸头孢匹罗的合成方法， 属药物制备

技术介绍
头孢匹罗，是由德国Hoechst公司开发的，于1992年以Cefrom的商品名在 瑞典首先上市，随后又在瑞士、芬兰、英国、法国、德国等多国上市。作为 第四代注射用头孢菌素，头孢匹罗对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌显示了 广谱抗菌活性，是已知第三代和第四代头孢菌素中对革兰阳性细菌抗菌活性 最强的抗生素，特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强。对绿脓杆菌的 效果与头孢他啶相似，对很多耐抗菌素的病原菌均有效。目前在临床上用于 防治多种细菌感染性疾病。头孢匹罗从溶液中析出时呈无定形状态，稳定性较差，难以储存。头孢 匹罗的硫酸盐能很好地在肠胃中被吸收，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的 形式能提高其纯度和稳定性，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式，其化 学名为..l--氨基]-2-羧基-8-氧 代-5-硫杂-l-氮杂二环辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡 啶硫酸盐。结构如下式所示<formula>formula see original document page 4</formula>硫酸头孢匹罗的合成方法，国内外已有一些专利文献报道，如US4609653、 CN1587267A和EP62321 、 GB2195334A和CN1772754、 A EP64740、，在这些已知的合成方法中，存在原料成本高且不易得到的缺点， 反应条件苛刻，反应时间长，不利于连续性、大规模工业化生产。硫酸头孢 匹罗的合成技术难度较大，国内在其合成技术研究上虽有一定的进展，但成 本仍较高，且质量欠佳。因此研究和开发工艺简单，低成本，高质量，并适 合于大规模工业化生产的合成技术，已成为当务之急。
技术实现思路
本专利技术目的旨在解决上述现有技术存在的问题，而提供一种更适宜于大 规模工业化生产、产品质量更高的硫酸头孢匹罗的合成方法。本专利技术的技术方案是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料，首先与六 甲基二硅烷銜HMDS)和三甲基碘硅垸(TMSI)作用，得到保护氨基和羧基的 7-ACA;然后氨基和羧基被保护的7-ACA与三甲基碘硅垸和2，3-环戊烯并吡 啶作用， 一锅法合成中间体7-ACP; 7-ACP再和活性酯反应，通过酰化和成 盐反应，制得头孢匹罗产品。它包括以下步骤(一) 、将7-ACA置于有机溶剂中，加入7-ACA投料量l 5倍的六甲基二硅 垸胺和三甲基碘硅垸或三甲基氯硅院，回流2 6小时，得到棕色反应液，冷 至室温，滴加7-ACA投料量l 5倍的三甲基碘硅垸，然后滴加7-ACA投料量 1 3倍的2，3-环戊烯并吡啶，再经酸解得到7-ACP;所述的7-ACA与有机溶剂的重量比为l: 1~1: 30;(二) 、将步骤(一)中所得的7-ACP和AE活性酯重量比为l: 1~1: 5混合并 置于有机溶剂和水混合的体积比为1:30 30:1的混合溶剂中，用碱调pH值至7.0 9.0，溶解并发生酰化反应得到头孢匹罗溶液；(三)、将步骤(二)中所得的头孢匹罗溶液加入硫酸溶液进行成盐反应， 析晶得到硫酸头孢匹罗。所述的步骤(二)中的有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲 基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的混合物，它们的间重 量比是l: 1。本专利技术与现有的技术路线相比，具有工艺条件简单、操作方便、产品收 率高、产品质量稳定且适合大规模工业化生产的优点。 具体实施例方式实施例l 7-ACP的合成在烧瓶中，加入40g(0.14mo1) 7-氨基头孢院酸(7-ACA)、 27.4g(0.17mo1) 六甲基二硅垸胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)lml、三甲基碘硅烷lml， 二氯甲 垸300mL， 20-25'C下搅拌6-10个小时。然后降温至(TC,加入四氢呋喃27mL, 滴加三甲基碘硅烷63g(0.3mo1)，然后，搅拌反应4-5小时。然后，滴加30 g(0.24 mol)2，3-环戊烯并吡啶，滴加完毕后，保温反应3 小时，然后自然升至室温反应过夜。反应结束后，滴加甲醇50mL+浓盐酸160mL +去离子水20011^混合液， 滴加过程中控制料液温度不超过1(TC，在此温度下充分搅拌10分钟。然后分 液，有机相用300mL去离子水萃取，合并水相。搅拌下，缓慢加入750mL丙 酮，产生大量晶体，搅拌1小时后，过滤。滤饼用丙酮/去离子水(10/l)150mL 洗涤，再用丙酮洗涤，干燥后得到7-ACP 54g，收率95%。产物元素分析理论值％: C49.80;H5.22;N10.89;实测值％: C49.79;H5.23;画.89。 实施例2 硫酸头孢匹罗的制备在烧瓶中，加入去离子水550mL、DMF250mL， 150ml异丙醇，加入7-ACP 40g和AE活性酯80g，然后冷至-l(TC，滴加二乙胺30mL，滴加过程中， 温度不超过0°C。滴加完毕后，继续搅拌2小时。然后升温15-2(TC反应3 小时，反应液用500mL二氯甲烷萃取三次。有机相再用300mL去离子水反 萃，合并水相，水相用活性炭脱色，再用三氧化二铝柱快速柱滤。然后加入6mol/L的硫酸80mL控制PH4.5，在室温下搅拌1小时，然 后加入丙酮3L，搅拌2小时后，过滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干，得到硫酸 头孢匹罗57克收率90%。产物元素分析理论值％: C 43.13; H 3.95(3. 94); N 13.72;实测值％: C43.12; H3.93; N 13.71。 实施例3将7-ACA置于有机溶剂中，所述的7-ACA与有机溶剂N,N-二甲基甲 酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)的重量比为1: 1;加入7-ACA投 料量1倍的六甲基二硅烷胺和三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷，回流2小时， 得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量1倍的三甲基碘硅烷，然 后滴加7-ACA投料量1倍的2,3-环戊烯并吡啶，再经酸解得到7-ACP;将所得的7-ACP和AE活性酯重量比为1: 1混合并置于有机溶剂和水混 合的体积比为l:30的混合溶剂中，用碱氢氧化钠或氢氧化钾调pH值至7.0， 溶解并发生酰化反应，酰化反应的温度为-l(TC。将所得的头孢匹罗溶液加入硫酸溶液进行成盐反应，析晶得到硫酸头孢 匹罗。得到的头孢匹罗溶液用7-ACP投料量的2倍去离子水溶剂萃取，萃取得 到的水相中，加入7-ACA投料量的0.m活性炭进行脱色，得到精制处理的头孢匹罗溶液。硫酸溶液摩尔浓度为l摩尔/L控制PH4.5;在成盐反应得到的溶液中，滴加丙酮析晶，过滤，干燥，得到硫酸头孢匹罗固体。将7-ACA置于有机溶剂中，也可以加入两倍量的7-氨基头孢烷酸 (7-ACA)、六甲基二硅浣，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二氯甲烷，在20-25。C下 搅拌6个小时，然后降温至O'C，加入四氢呋喃，滴加7-ACA投料量的l倍三 甲基碘硅垸，然后，搅拌反应4小时，然后，滴加7-八0八投料量的1~3倍2,3-环戊烯并吡啶，滴加完毕后，保温反应3小时，然后自然升至室温反应过夜。当自然升至室温反应结束后，滴加甲醇+20%盐酸混合液，混合液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是该方法包括以下工艺步骤：　（一）、将７－ＡＣＡ置于有机溶剂中，加入７－ＡＣＡ投料量１～５倍的六甲基二硅烷胺和三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷，回流２～６小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加７－ＡＣＡ投料量１～５倍的三甲基碘硅烷，然后滴加７－ＡＣＡ投料量１～３倍的２，３－环戊烯并吡啶，再经酸解得到７－ＡＣＰ；所述的７－ＡＣＡ与有机溶剂的重量比为１∶１～１∶３０；　（二）、将步骤（一）中所得的７－ＡＣＰ和ＡＥ活性酯重量比为１∶１～１∶５混合并置于有机溶剂和水混合的体积比为１∶３０～３０∶１的混合溶剂中，用碱调ｐＨ值至７．０～９．０，溶解并发生酰化反应得到头孢匹罗溶液；　（三）、将步骤（二）中所得的头孢匹罗溶液加入硫酸溶液控制ＰＨ＝１．５进行成盐反应，析晶得到硫酸头孢匹罗。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：史利军，孙元强，陈德华，
申请(专利权)人：苏州致君万庆药业有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]