茚衍生物，其制备方法和作为药物的用途技术

本发明专利技术涉及具有通式（Ⅰ）的新的茚衍生物，以及它们的制备方法、它们作为药物的应用和含有它们的药学组合物。通式Ⅰ的新化合物显示出了对５－ＨＴ↓［６］受体的亲合力，并且因此对治疗由这些受体介导的疾病有效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明茚衍生物，其制备方法和作为药物的用途 专利
本专利技术涉及具有通式(I)的新的茚衍生物，以及它们的制备方法，它们作为药物的应用，和包含所述衍生物的药学组合物。 通式(I)的新化合物显示出了对5-HT6受体的亲合力并且因此对治疗由这些受体介导的疾病有效。
技术介绍
5羟色胺受体超家族包括7类(5-HT1-5-HT7)，其中包含14个亚类。5-HT6受体是在大鼠和人中通过分子克隆最新鉴定的5-羟色胺受体。显示出对5-HT6受体具有亲合力的化合物适合于治疗数种中枢神经系统和胃肠道紊乱，例如肠易激综合征。对5-HT6受体具有亲合力的化合物还适合于治疗焦虑、抑郁和认知记忆紊乱。已知用于治疗精神分裂症的典型和非典型的抗精神病药具有与5-HT6受体的高亲合力。对5-HT6受体具有亲合力的化合物还适合于治疗儿童运动过度(ADHD；注意缺陷/多动症)。还已知5-HT6受体还在摄取营养素中起重要作用。饮食失调特别是肥胖症是一种见于所有年龄组的对公众健康越来越严重的威胁，因为其增加了引发其它更多危及病人生命的严重疾病的风险，例如糖尿病或冠心病。 数个专利文件涉及对5-HT超家族受体具有亲合力的化合物。文件WO 96/23783、WO 96/02537、WO 96/11929和WO 97/08167描述了5-HT2b/2c受体的杂环化合物拮抗剂。 另一方面，还有其它专利文件描述了具有治疗活性的茚衍生物。专利US 5092827、US 6025394、US 5958982、US 5965619、US 6028116、US 2001/0006965和US2001/0020020描述了适合治疗牛皮藓、痤疮、结节病、癌前期病变和瘤形成以及糖尿病性视网膜病和黄斑变性的茚衍生物。这些化合物的治疗效果似乎来源于它们对cGMP的特异磷酸二酯酶(cGMP PDE)的抑制作用，如专利US 6177471中所描述。 令人惊讶的是，本专利技术作者观察到具有通式(I)的茚衍生物化合物显示了良好到极好的与5-HT6受体的亲合力。因此这些化合物尤其适合作为预防和/或治疗5-HT6受体相关的紊乱或疾病药物中的药理学活性成分。 专利技术目的 首先，本专利技术的目的是通式(I)的茚衍生物 (I) 通式(I)的化合物显示了对5-HT6受体具有高亲合力并因此提供了治疗由所述受体介导的疾病的良好的治疗选择。 本专利技术的另一目的是制备通式(I)的茚衍生物的方法。如下文所示，本说明书描述了获得式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)和(In)的方法，和通式(I)化合物的具体实施方案。特别描述了获得通式(Ia)和(Ib)超过一种的可能方法。 本专利技术的另一目的是用于获得通式(I)化合物的通式(II)的中间体 同样，本专利技术的目的是通式(I)的茚衍生物在制造用于治疗由5-HT6受体介导的紊乱或疾病的药物中的用途。在由5-HT6受体介导的能使用通式(I)茚衍生物的疾病或紊乱中，是指与食物摄取相关的紊乱或疾病，优选那些与食欲调节、维持、增加或减少体重、肥胖症、食欲过盛、食欲缺乏、恶病质或II型糖尿病或过敏性肠综合征相关的紊乱或疾病；中枢神经系统紊乱；焦虑；恐慌发作；抑郁；双相性精神障碍；认知机能紊乱；记忆紊乱；老年性痴呆；精神病；精神分裂症；神经变性紊乱，优选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和多发性硬化症；或多动症，优选注意缺陷/多动症或恢复认知能力。 本专利技术的最后一个目的是包含通式(I)茚衍生物和至少一种药学上可接受的添加剂的药学组合物。本专利技术的药学组合物可适合用于任何给药途径，口服或非口服，例如经肺、鼻、直肠和/或静脉。因此，本专利技术的制剂可合适于局部或全身给药，特别是经真皮、皮下、肌内、关节内、腹膜、肺、口腔、舌下、鼻、经皮、阴道、口服或非口服给药。 专利技术详述 首先参考通式(I)茚衍生物 其中 n为0、1、2、3或4. R1代表饱和或不饱和环脂肪族基团，任选至少单取代，任选至少有一个选自N、O和S的杂原子作为环的成员，所述环可与任选至少单取代的单或多环系统缩合；-NR8R9；-CONR8R9；-COOH；或-OH 其中 R8和R9各自独立地代表氢原子；或直链或支链，饱和或不饱和的C1-5脂肪族基团，所述C1-5脂肪族基团可被1、2、3个独立地选自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-SH、-O-CH3、-O-C2H5、-NO2、-CN、-NH-CH3和-S-CH3的取代基取代； 或 R8和R9和氮原子一起形成具有3-9元的饱和、不饱和或芳香杂环，其中可被1、2或3个独立地选自C1-5-烷基、-O-C1-5-烷基、-S-C1-5-烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C1-5-烷基、-O-C(＝O)-C1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-5-烷基)、-N(C1-5-烷基)2、-NO2、-CHO、-CF2H、-CFH2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-5-烷基)、-C(＝O)N(C1-5-烷基)2、-S(＝O)2-C1-5-烷基、-S(＝O)2-苯基的取代基取代并且其中可包含1、2或3个独立地选自N、O和S的额外杂原子作为环的成员， R2、R3、R4和R5各自独立地代表氢原子；-NO2；-NH2；-SH；-OH；-CN；-C(＝O)-H；-C(＝O)-R10；-OR11；-SR12；-SOR13；-S(＝O)2-R13；-S(＝O)2-N(R14)R15；-N(R16)-S(＝O)2-R17；-NH-R18；-NR19R20；-N(R21)-CO-R22；F；Cl；Br；I；C1-C6脂肪族基团，直链或支链，饱和或不饱和，其中可被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-SH、-O-CH3、-O-C2H5、-NO2、-CN、-NH-CH3和-S-CH3的取代基取代；或5-14元的芳基或杂芳基，其中可被1、2或3个独立地选自-CF3、C1-5-烷基、-O-C1-5-烷基、-S-C1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C1-5-烷基、-O-C(＝O)-C1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-OCF3、-SCF3、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-5-烷基)、-N(C1-5-烷基)2、-NH-C(＝O)-C1-5-烷基、-N(C1-5-烷基)-C(＝O)-C1-5-烷基、-NO2、-CHO、-CF2H、-CFH2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-5-烷基)、-C(＝O)-N(-C1-5-烷基)2、-S(＝O)2-C1-5-烷基、-S(＝O)2-苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯氧基、苯甲氧基和苄基的取代基取代和其中可由直链或支链C1-C6亚烷基连接，并且其中杂芳基含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环的成员； 其中取代基R2、R3、R4和R5中至少一个代表-NO2、-SOR13、-S(＝O)2本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的茚衍生物：　＊＊＊　其中　ｎ为０、１、２、３或４　Ｒ↑［１］代表饱和或不饱和环脂肪族基团，任选至少单取代，任选至少具有一个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子作为所述环的成员，其中该环可与任选至少单取代的单或多环系统缩合；－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］；－ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］；－ＣＯＯＨ；或－ＯＨ　其中　Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各自独立地代表氢原子；或直链或支链，饱和或不饱和的可被１、２、３个独立地选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＳＨ、－Ｏ－ＣＨ↓［３］、－Ｏ－Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－ＮＨ－ＣＨ↓［３］和－Ｓ－ＣＨ↓［３］的取代基取代的Ｃ↓［１－５］脂肪族基团；　或　Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］和氮原子一起形成３－９元的饱和、不饱和或芳香杂环，其中可被１、２或３个独立地选自Ｃ↓［１－５］－烷基、－Ｏ－Ｃ↓［１－５］－烷基、－Ｓ－Ｃ↓［１－５］－烷基、氧代（＝Ｏ）、硫代（＝Ｓ）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ↓［１－５］－烷基、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ↓［１－５］－烷基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＳＣＦ↓［３］、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－５］－烷基）、－Ｎ（Ｃ↓［１－５］－烷基）↓［２］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＨＯ、－ＣＦ↓［２］Ｈ、－ＣＦＨ↓［２］、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ↓［１－５］－烷基）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１－５］－烷基）↓［２］、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－Ｃ↓［１－５］－烷基、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－苯基的取代基取代并且其中还可包含１、２或３个独立地选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的额外杂原子作为环的成员，　Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地代表氢原子；－ＮＯ↓［２］；－ＮＨ↓［２］；－ＳＨ；－ＯＨ；－ＣＮ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［１０］；－ＯＲ↑［１１］；－ＳＲ↑［１２］；－ＳＯＲ↑［１３］；－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－Ｒ↑［１３］；－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［１４］）Ｒ↑［１５］；－Ｎ（Ｒ↑［１６］）－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－Ｒ↑［１７］；－ＮＨ－Ｒ↑［１８］；－ＮＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］；－Ｎ（Ｒ↑［２１］）－ＣＯ－Ｒ↑［２２］；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；直链或支链，饱和或不饱和的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］脂肪族基团，其中可被１、２或３个独立地选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔迪弗戈拉康斯坦萨，拉蒙默斯维道，约格霍伦兹，玛丽亚德拉斯厄米特斯阿尔卡拉德，玛丽亚德赖斯诺思梅斯奎达艾斯提，萨拉洛佩斯佩雷斯，
申请(专利权)人：戴尔德艾斯提夫实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]