【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，涉及一种抗心衰新药的关键组分的新制备方法，具体地，本专利技术公开了抗心衰新药LCZ696的关键组分沙库比曲(Sacubitril)新合成方法。
技术介绍
据统计，目前全世界有心力衰竭患者约1.17亿，其中我国约有2997.1万，占全世界总数的四分之一。治疗心衰尽管目前有可用的药物，但患病人员仍面临着高死亡风险且生活质量差的状况，新药开发刻不容缓。诺华开发的重磅降压抗心衰新药LCZ696(商品名Entresto)是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，结合了诺华的高血压药物缬沙坦(Valsartan)和沙库比曲(Sacubitril)，用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗，疗效显著而且副作用低，具有广阔的市场前景。LCZ696为缬沙坦和沙库比曲钠盐水合物共晶，化学结构如下：目前LCZ696的合成工艺基本是由沙库比曲钙盐经酸化游离后与缬沙坦在氢氧化钠溶液中以水合共晶的形式得到产品，由于缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，因而合成焦点就落在沙库比曲片段上。沙库比曲的化学名为4-{[(2S,4R)-1-(1,1’-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基]氨基
【技术保护点】
一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于包括如下步骤：1)将起始原料化合物1转化为化合物2；其中，X为离去基团，选自氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；2)在有机溶剂的存在下和催化剂作用下将化合物2与(1’1‑联苯)‑4‑基溴化镁发生偶联得到化合物3；3)将化合物3通过上Boc保护基再进行水解反应，一锅法得到到化合物5；4)将化合物5经脱Boc基和酯化反应得到化合物6，该化合物6不进行分离，直接与丁二酸酐反应得到化合物7，即沙库比曲；
【技术特征摘要】
1.一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于包括如下步骤：1)将起始原料化合物1转化为化合物2；其中，X为离去基团，选自氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；2)在有机溶剂的存在下和催化剂作用下将化合物2与(1’1-联苯)-4-基溴化镁发生偶联得到化合物3；3)将化合物3通过上Boc保护基再进行水解反应，一锅法得到到化合物5；4)将化合物5经脱Boc基和酯化反应得到化合物6，该化合物6不进行分离，直接与丁二酸酐反应得到化合物7，即沙库比曲；2.根据权利要求1所述的一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于所述步骤1)中转化反应的反应体系选自氯化亚砜、三苯基膦/液溴、三苯基膦/咪唑/碘、对甲苯磺酰氯/三乙胺或甲基磺酰氯/三乙胺；选择的反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环；反应温度为-15～100℃。3.根据权利要求1所述的一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于所述步骤2)中所述的催化剂为含镍、铁或钴盐的金属盐，所述的有机溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、2‐甲基四氢呋喃或1,4‐二氧六环；反应温度为‐15～120℃。4.根据权利要求3所述的一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于所述含镍、铁或钴盐的金属盐为双三苯基膦二氯化镍、二氯化镍、三氯化铁、三乙酰丙酮铁或二氯化钴。5.根据权利要求1所述的一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于所述步骤3)中将化合物3溶于溶剂体系中，加入Boc酸酐和碱，进行Boc保护反应得到化合物4，化合物4不分离直接用碱将内酰胺进行水解反...
【专利技术属性】
技术研发人员：俞炜，蒋怀志，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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