使用级联催化法从醇和醛高效合成胺和酰胺制造技术

本发明专利技术一般涉及使用集成酶级联体系与金属催化和有机催化转化醇和醛成胺和酰胺的生态友好的方法。更具体地，本发明专利技术涉及从香草羟醛开始和使用酶级联体系和催化剂的组合合成辣椒素类。此外，该方法还涉及从香草羟醛衍生物开始和使用酶级联体系和催化剂的组合合成辣椒素衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术广义涉及使用集成的酶级联体系与金属催化和有机催化法将醇和醛转化为胺和酰胺的生态友好方法。更具体地，本专利技术涉及以香草羟醛为起始物并组合使用酶级联体系和催化剂来合成辣椒素的方法。背景胺和酰胺是用于生产精细化学品和药品的有用和非常有价值的化合物。在此背景下，辣椒碱(7a)是辣椒属中发现的刺激性化合物，且是造成这些植物的红辣椒果实辛辣味(图1)的原因1。在辣椒属中也可以找到若干辣椒碱类似物7(或辣椒素)，但辣椒碱是最常出现的，也是首先被分离并要确定其结构的1-4。辣椒素的应用包括辛辣食物、自卫武器(如胡椒喷雾)和止痛剂如Zostrix和Axsain。辣椒素也已经显示出具有多种其它生理效应，例如对失热和生热二者的激活5、肾上腺儿茶酚胺分泌的增加6，7和体内脂肪堆积的抑制7，8。辣椒素还显示癌症抑制性(参阅此专题文献的9-11)。辣椒素(7)可以从天然来源(如辣椒属辣椒果实)分离出来，但这主要得到的是辣椒碱(7a)和二氢辣椒碱，因为许多其它辣椒素仅以痕量存在3,4。因此化学合成法可用于获得更罕见的辣椒素如诺香草胺(7b)和用于生产非天然辣椒素12。辣椒素可以从香草醛(2)来制备，首先用过量金属(Zn)与甲酸铵在MeOH中的混合物在回流条件下将香草醛肟还原得到香草胺(4)13。接着，4可与酰氯(6)进一步反应以形成最终产品(7)12,14-16。或者，酰胺键的形成可通过4与不同脂肪酸衍生物之间的酶催化转化反应完成17-20。衍生自木材的木质素是用于生产香草醇(1)和香草醛(2)的天然来源(图1)21，因而它是一种可能的合成辣椒素(7)的原料。木质素是特别感兴趣的，因为它是可再生的、自然界中大量可得且目前仅用于有限数量的应用21,22。香草醛也可以从愈创木酚通过将其与乙醛酸进行亲电芳香取代进行反应来合成。所得香草基扁桃酸接下来借助4-羟基-3-甲氧基苯乙醛酸通过氧化脱羧反应转换为香草醛(2)23。但是需要一种环境友好方法来生产辣椒素。更具体地，为了在还原性胺化步骤即将醛转化成其相应胺的步骤如香草醛转化为香草胺过程中消除使用金属的需求，需要一种酶法制备中间体胺如香草胺(4a)。并且，还需要一种香草醛及其衍生物转化为辣椒素的更高效方法，其中所述辣椒素的产率比现有技术所述产率更高。此外，还需要以一釜法而无需提纯反应中间体来生产辣椒素的方法。专利技术目的本专利技术的目的是使用各种可再生化合物作为起始原料来合成胺和酰胺。本专利技术的另一个目的是提供一种从环境和健康观点看是有利的合成胺和酰胺的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种生产酰胺的更加可持续方法。本专利技术的另一个目的是以一釜法实施合成。本专利技术的另一个的目的是消除分离中间体的需求。本专利技术的另一个目的是减少合成中形成的废物量。本专利技术的另一个目的是使用酶法制备中间体香草胺(4a)，以消除还原性胺化步骤中使用的金属的需求。专利技术概述本专利技术的目的通过使用涉及酶级联体系的多元催化级联继序列得以实现，当所述的酶级联体系集成其它催化体系如非均相金属催化剂和有机催化剂时，分别以序列或一步方式将醇转化为胺和酰胺。方案1中说明了本专利技术的实施方案，其中(i)R优选自脂族基、芳基、4-羟基-3-甲氧基-C6H3和4-羟基-3-乙氧基-C6H3，(ii)R1优选自H、甲基和乙基，和(iii)R3优选自烷基和芳基。如方案1所示，实施方案涉及醇转化的方法，包括如下步骤：(a)将所述醇转化成醛或酮，(b)将所述醛或酮转化为胺，其中所述醛或酮转化为胺的反应是通过酶级联体系催化的，和(c)将所述胺转化为所述酰胺。方案1-醇的转化更多实施方案涉及如方案2所示的使用多元催化体系的组合通过香草醇及其衍生物的转化来合成辣椒素和类似衍生物。方案2ⅰ香草醇的转化更多实施方案涉及如方案2所示的使用酶级联体系和有机催化剂从香草醛及其衍生物开始合成辣椒素和类似衍生物。更多实施方案涉及辣椒素、诺香草胺和苯基辣椒碱及其衍生物的合成。更多实施方案涉及醇转化的方法，包括如下步骤：(a)将所述醇转化成醛，(b)将所述醛转化为胺，其中所述醛转化为胺的反应是通过酶级联体系催化的，和(c)将所述胺转化为所述酰胺，其中所述步骤a-c的步骤是通过使用方案3所公开的醇、醛、胺和试剂进行的。方案3-醇转化为胺和酰胺更多实施方案涉及在环境友好条件下醇转化为胺和酰胺的方法。因此，在不同实施方案方面，是通过以下步骤达到目的：-使用多元催化级联继序列从醇合成胺和酰胺。-使用多元催化级联继序列从醛合成胺和酰胺。-使用多元催化级联继序列实施从香草醛及其衍生物开始辣椒素的总合成。-使用多元催化级联继序列从香草醇及其衍生物开始辣椒素的总合成。详述所描述实施方案涉及醇转化的环境友好方法，所述方法包括将醇转化为醛或酮、醛或酮转化为胺和之后胺转化为酰胺的步骤。醛转化为胺的反应是通过酶级联体系催化的。用于制备醛的醇可选自伯醇。所述伯醇氧化得到包括R基团的醛，其中R选自烷基、芳基、肉桂基和杂环。通过酶级联体系催化的醛转化为胺的反应得到包括R基团的胺，其中R选自烷基、芳基、肉桂基和杂环。胺经酰化剂处理后得到带有R基团(R选自烷基、芳基、肉桂基和杂环)以及酰基(COR3)(R3选自烷基和芳基)的酰胺。仲醇可用于制备酮。仲醇氧化得到包括R基团(R选自烷基和芳基)以及R1基团(R1选自甲基和乙基)的酮基的酮。通过酶级联体系催化的酮转化胺的反应得到包括R基团(R选自烷基和芳基)以及R1基团(R1选自甲基和乙基)的胺。胺经酰化剂处理后得到带有(i)R基团(R选自烷基和芳基)、(ii)R1基团(R1选自甲基和乙基)以及(iii)酰基(COR3)(R3选自烷基和芳基)的酰胺。通过依据反应分子性质适合的催化剂将醇转化为醛。催化剂选自非均相(负载型)金属催化剂、均相金属催化剂(如均相有机金属配合物)、无金属催化剂(介体)或氧化酶(如氧化酶EC1:10:3:2)。依据反应分子性质适合的氧化剂选自氧气、空气、过氧化氢和次氯酸钠(NaOCl)。用于制备醛的醇可选自羟醛。羟醛的降解反应得到包括R基团的醛，其中R选自烷基、芳基、肉桂基和杂环。通过酶级联体系催化的醛转化为胺的反应得到包括R基团的胺，其中R选自烷基、芳基、肉桂基和杂环。胺经酰化剂处理后得到带有R基团(R选自烷基、芳基、肉桂基和杂环)以及酰基(COR3)(R3选自烷基和芳基)的酰胺。醛转换为其相应胺的酶级联体系包括胺转氨酶(ATA)，其可以与有机催化剂如选自丙氨酸、IPA(异丙基胺)和甲基苄胺的胺供体结合使用。优选的胺供体是L-丙氨酸且优选的ATA是EC2.6.1.18。有意思的是，酶级联体系中将NH3(例如以氯化铵形式)包括在内作为端N-源，L-丙氨酸脱氢酶和NADH提高了酰胺的产率。并且，酶级联体系中另外包括D-葡萄糖和葡萄糖脱氢酶，酰胺的产率可进一步提高。因此，最佳转化方法涉及使用包括ATA、L-丙氨酸、NH3，L-丙氨酸脱氢酶、NADH、D-葡萄糖、葡萄糖脱氢酶的酶级联体系。胺转化为其相应的酰胺是通过将胺与选自羧酸、烷基烯酮二聚物、酰氯和酸酐的酰化剂(即酰胺化试剂)进行酰化反应来实现的。此外，也可采用涉及例如有机催化剂和脂肪酶的催化方法。上述生产酰胺的方法可如方案2(如上所示)示出的用于生产辣椒素及其衍生物，方案2示出了多元本文档来自技高网...

【技术保护点】
醇转化的方法，所述方法包括如下步骤：a.将所述醇转化成醛或酮，b.将所述醛或酮转化为胺，其中所述醛或酮转化为胺的反应是通过酶级联体系催化的，和c.将所述胺转化为所述酰胺，其中所述酶级联体系包括胺转氨酶(ATA)，其中所述酶级联体系优选包括ATA和胺供体，其中所述酶级联体系更优选包括ATA、L‑丙氨酸作为胺供体、NH3、L‑丙氨酸脱氢酶和NADH，且其中所述酶级联体系最优选包括ATA、L‑丙氨酸、NH3、L‑丙氨酸脱氢酶、NADH、D‑葡萄糖和葡萄糖脱氢酶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.27 US 61/971,1061.醇转化的方法，所述方法包括如下步骤：a.将所述醇转化成醛或酮，b.将所述醛或酮转化为胺，其中所述醛或酮转化为胺的反应是通过酶级联体系催化的，和c.将所述胺转化为所述酰胺，其中所述酶级联体系包括胺转氨酶(ATA)，其中所述酶级联体系优选包括ATA和胺供体，其中所述酶级联体系更优选包括ATA、L-丙氨酸作为胺供体、NH3、L-丙氨酸脱氢酶和NADH，且其中所述酶级联体系最优选包括ATA、L-丙氨酸、NH3、L-丙氨酸脱氢酶、NADH、D-葡萄糖和葡萄糖脱氢酶。2.按权利要求1的方法，特征在于所述酶级联体系包括ATA和胺供体，其中所述酶级联体系优选包括ATA、L-丙氨酸作为胺供体、NH3、L-丙氨酸脱氢酶和NADH，且其中所述酶级联体系更优选包括ATA、L-丙氨酸、NH3、L-丙氨酸脱氢酶、NADH、D-葡萄糖、葡萄糖脱氢酶。3.按权利要求1或2的方法，特征在于-所述醇是伯醇，-所述醛包括R基团，其中R选自烷基、芳基、肉桂基和杂环，-所述胺包括R基团，其中R选自烷基、芳基、肉桂基和杂环，-所述酰胺包括(i)R基团，其中R选自烷基、芳基、肉桂基和杂环，和(ii)酰基(COR3)，其中R3选自烷基和芳基。4.按权利要求1-2的任一方法，特征在于-所述醇是羟醛，-所述醛包括R基团，其中R选自烷基、芳基、肉桂基和杂环，-所述胺包括R基团，其中R选自烷基、芳基、肉桂基和杂环，-所述酰胺包括(i)R基团，其中R选自烷基、芳基、肉桂基和杂环，和(ii)酰基(COR3)，其中R3选自烷基和芳基。5.按权利要求1或2的方法，特征在于-所述醇组是仲醇，-所述酮组包括(i)R基团，其中R选自烷基和芳基，和(ii)R1基团，其中R1选自甲基和乙基，-所述胺包括(ⅰ)R基团，其中R选自烷基和芳基，和(ⅱ)R1基团，其中R1选自甲基和乙基，-所述酰胺包括(ⅰ)R基团，其中R选自烷基和芳基，(ⅱ)R1基团，其中R1选自甲基和乙基，和(iii)酰基(COR3)，其中R3选自烷基和芳基。6.按前述任一权利要求的方法，包括如下步骤：a.在下述试剂存在下，将所述醇转化成醛或酮：i.氧化剂，选自H2O2、O2、空气和NaOCl，和ii.选自如下的催化剂体系：-非均相负载金属催化剂，优选选自Pd(0)-纳米催化剂，-有机金属配合物，优选衍生自Pd、Cu、Pt、Fe和Ir，更优选选自DABCO-CuCl-TEMPO方法和CuCl-联吡啶-TEMPO方法，-无金属催化剂(介体)，优选选自TEMPO((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)或其衍生物，和-氧化酶，优选氧化酶EC1:10:3:2,b.将所述醛转化为胺，其中所述醛向胺的转化反应是通过所述的酶级联体系催化的，c.通过将所述胺酰化，任选用酰化剂进行酰化而将所述胺转化为所述酰胺。7.按前述任一权利要求的方法，其中所述胺供体选自丙氨酸、IPA(异丙基胺)和甲基苄胺，其中所述胺供体优选是L-丙氨酸。8.按权利要求6的方法，特征在于所述酰化剂选自羧酸、烷基烯酮二聚物、酰氯和酸酐。9.按权利要求6或8的方法,特征在于所述酰化剂选自式6化合物其中R基选自(i)烷基、(ii)芳基和(iii)杂环。10.按权利要求6或8的方法,特征在于所述酰化剂选自式6化合物其中R基团选自因此所述酰化剂分别是式6a和6b的化合物，和其中酰化反应优选是在NaHCO3存在下进行的，更优选酰化反应是在NaHCO3、H2O和CHCl3存在下进行的。11.按权利要求6或8的方法，特征在于所述酰化剂选自式5化合物其中R基团选自因此所述酰化剂分别是式5a和5b的化合物，和其中酰化反应优选是在脂肪酶存在下进行的，更优选酰化反应是在脂肪酶和2-甲基-2-丁醇存在下进行的。12.按权利要求9的方法，特征在于所述式6a和6b的酰化剂是分别由式5a和5b化合物在亚硫酰氯存在下制备的。13.按权利要求6或8的方法，特征在于所述酰化剂是7-苯基-6-庚炔酸。14.按前述任一权利要求的方法，其中所述醇选自(i)香草醇、(ii)苄醇、(iii)肉桂醇和(iv)羟基苄醇、甲氧基苄醇和乙氧基苄醇。15.按前述任一权利要求的方法,特征在于所述伯醇选自式1化合物其中R选自：i.所述伯醇因而是式1a化合物，ii.所述伯醇因而是式1b化合物，和iii.所述伯醇因而是式1c化合物。16.按前述任一权利要求的方法,特征在于所述羟醛选自式3化合物其中R选自：i.所述羟醛因而是式3a化合物，ii.所述羟醛因而是式3b化合物，和iii.所述羟醛因而是式3c化合物。17.按前述任一权利要求的方法，特征在于所述醛选自式2化合物其中R选自：i.所述醛因而是式2a化合物，ii.所述醛因而是式2b化合物，和iii.所述醛因而是式2c化合物。18.按前述任一权利要求的方法，特征在于所述胺选自式4化合物其中R选自：i.所述胺因而是式4a化合物，ii.所述胺因而是式4b化合物，和iii.所述胺因而是式4c化合物。19.按前述任一权利要求的方法，包括如下步骤a.通过以下方法提供式2a、2b或2c的醛:i.提供式1a、1b或1c的醇，并将所述醇分别转化为相应的式2a、2b或2c的醛，或者ii.提供式3a、3b或3c的羟醛，并将所述羟醛分别转化为相应的式2a、2b或2c的醛，或者b.将所述式2a、2b或2c的醛分别转化为式4a、4b或4c的胺，其中醛转化为胺的反应是通过所述酶级联体系催化的，和c.将所述式4a、4b或4c的胺转化为酰胺，其中此转化反应是在下列化合物存在下进行的：i.分别为式5a或5b的化合物，和优选脂肪酶，或者ii.分别为式6a或6b的化合物，和优选NaHCO3，或者iii.7-苯基-6-庚炔酸和优选脂肪酶。20.按前述任一权利要求的方法，包括如下步骤：a.通过以下方法提供式2a、2b或2c的醛:i.提供式1a、1b或1c的醇，并将所述醇分别转化为相应的式2a、2b或2c的醛，其中此转化反应是在Pd(0)纳米颗粒存在下、更优选是在Pd(0)纳米颗粒和O2存在下进行的，或者ii.提供式3a、3b或3c的羟醛，并将所述羟醛分别转化为相应的式2a、2b或2c的醛，其中此转化反应是在L-丙氨酸存在下、更优选是在酶级联体系存在下进行的，或者b.将所述式2a、2b或2c的醛分别转化为式4a、4b或4c的胺，其中醛转化为胺的反应是通过所述酶级联体系催化的，和c.将所述式4a、4b或4c的胺转化为酰胺，其中此转化反应是在下列化合物存在下进行的：i.分别为式5a或5b的化合物，和优选脂肪酶，或者ii.分别为式6a或6b的化合物，和优选NaHCO3，或者iii.7-苯基-6-庚炔酸和优选脂肪酶。21.按前述任一权利要求的方法，包括如下步骤：a.通过以下方法提供式2a、2b或2c的醛:i.提供式1a、1b或1c的醇，并将所述醇分别转化为相应的式2a、2b或2c的醛，其中此转化反应是在Pd(0)-纳米颗粒存在下、更优选是在Pd(0)-纳米颗粒和O2存在下进行的，或者ii.提供式3a、3b或3c的羟醛，并将所述羟醛醇分别转化为相应的式2a、2b或2c的醛，其中此转化反应是在Pd(0)-纳米颗粒存在下、更优选是在Pd(0)-纳米颗粒和O2存在下进行的，或者b.将所述式2a、2b或2c的醛分别转化为式4a、4b或4c的胺，其中此醛转化为胺的反应是通过所述酶级联体系催化的，和c.将所述式4a、4b或4c的胺转化为酰胺，其中此转化反应是在下列化合物存在下进行的：i.分别为式6a或6b的化合物，和优选NaHCO3，或者ii.7-苯基-6-庚炔酸和优选脂肪酶。22.按前述任一权利要求的方法，包括如下步骤：a.提供香草醇，并将所述醇转化为香草醛，b.将所述香草醛转化为香草胺，其中所述香草醛转化为香草胺的反应是通过所述酶级联体系催化的，和c.将香草胺转化为辣椒碱、诺香草胺或苯基辣椒碱及其衍生物。23.按前述任一权利要求的方法，包括如下步骤：a.提供香草醇，并在Pd(0)纳米颗粒存在下、更优选是在Pd(0)纳米颗粒和O2存在下将所述醇转化为香草醛，b.将所述香草醛转化为香草胺，其中所述香草醛转化为香草胺的反应是通过包括ATA、D...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿曼多·科多瓦，佩尔·伯格伦德，马蒂亚斯·安德松，萨姆松·阿费沃尔基，
申请(专利权)人：有机燃料瑞典公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE