一种替卡格雷中间体及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，涉及一种替卡格雷中间体及其制备方法。该中间体化合物可方便的由(E)‑3‑(3,4‑二氟苯基)丙烯醛与L‑酒石酸酯经缩醛化反应得到，然后经simmons‑smith环丙烷化，然后一锅法水解氧化，即得到替卡格雷关键中间体反式‑(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑1‑环丙烷甲酸。本发明专利技术设计巧妙，操作方便，反应条件温和易控，原料廉价易得，产品收率及产品纯度高，立体选择性好，适于大规模工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，涉及一种替卡格雷中间体及其制备方法。
技术介绍
替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(SFDA)批准在我国上市。替卡格雷的化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式：C23H28F2N6O4S，CAS号：274693-27-5，其结构式如下所示：替卡格雷的合成路线和制备方法已有报道：WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321等专利中均使用不同的合成路线研究了替卡格雷的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，无论选用何种合成路线，其制备过程大多涉及以下三个中间体(A)、(B)及(C)。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸在合成其中间体反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙胺(B)中起着重要的作用，已有的合成反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸或其异构体的方法主要有以下几种：专利CN1431992和CN1200940采用的路线：该路线以3,4-二氟苯甲醛为原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通过L-薄荷醇的手性诱导和硫叶立得的环丙烷化，最后水解得到目标产物。该路线反应步骤较长，用到的酰氯对设备有腐蚀作用，收率上也不高，不利于工业化。WO2011017108采用的路线：该路线改用樟脑磺内酰胺代替L-薄荷醇进行手性诱导反应，配体樟脑磺内酰胺和醋酸钯价格昂贵，后处理过程涉及柱层析。因而，该法同样存在不易工业化的问题。CN103003231采用的路线：以3,4-二氟苯甲醛为原料，经过磷叶立得反应制得3,4-二氟苯乙烯，该烯烃在手性催化剂作用下和重氮基乙酸乙酯反应环丙化，该环丙化合物经水解得到。该步反应用了昂贵的拔氢试剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和手性配体，增加了成本。WO2013144295采用的路线:以3,4-二氟苯甲醛为原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通过与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应形成酰胺，硫叶立得环丙烷化,最后水解得到目标产物。该路线反应步骤较长，用到的酰氯对设备有腐蚀作用，且得到的为消旋化的产物，不利于工业化。WO2013124280采用的路线：该步骤中傅-克酰基化的条件苛刻，手性还原用到的配体较贵重，且不可回收，整体收率很低。综上所述，虽然对反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备研究较多，但都存在诸多缺陷，如步骤较长、原料难得、收率偏低、分离困难、污染较重和成本较高等，这些不利因素使得上述工艺的工业化受到一定的制约。
技术实现思路
本专利技术提供了一种式(V)化合物及其使用该化合物制备替卡格雷中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的方法，使用该路线得到的产品纯度高，立体选择性好且收率高，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产。本专利技术的一个目的是提供一种式(V)化合物，其可进一步用于制备替卡格雷中间体。本专利技术提供的一种式(V)化合物，其结构如下所示：其中：R1与R2至少有一个是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等；优选地，R1与R2均为烷基；进一步优选地，R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。本专利技术还提供了一种式(V)化合物的制备方法，其是由(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛在催化剂存在下与L-酒石酸酯经缩醛化反应得到，反应式如下：其中：R1、R2如上定义，在以下的叙述中统称化合物IV为L-酒石酸酯。由于缩醛反应是一个可逆反应，当反应达到平衡状态时，难以继续进行，因此为了提高反应产率，应设法破坏反应平衡，其方法有2种：一是使其中某一反应物过量，二是不断地移去某一生成物。优选地，反应为(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛与L-酒石酸二乙酯的摩尔比例为1：1.0-1.6，优选为1：1.2-1.3；反应的溶剂为甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的混合溶剂，其中甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的体积比为1-5：1，其用量体积为反应物总质量的2-10倍。其中上述所述的催化剂可为浓硫酸、磷酸、分子筛、沸石、固体超强酸(如TiO2/SO42-、ZrO2/SO42-、SiO2-TiO2，等)、树脂(如：牌号001×8、002×7或005×7强酸性阳离子交换树脂或者D061或D072大孔强酸性阳离子交换树脂)等，其用量为反应物料总质量的1.0％-10％；但浓硫酸、磷酸等但因副反应多、腐蚀性强、后处理复杂和污染严重；分子筛、沸石催化效果不理想，固体超强酸、树脂价格或是较高或是过程繁琐。发现人惊奇地发现使用硫酸铝作催化剂时，具有活性高、反应速率快、选择性强、产率高、无污染、无腐蚀、易回收的优点，特别是其成本低廉，后处理较简单。优选地，硫酸铝的用量为反应物料总质量的3.0％-8％时，反应时间为2.5-4.0小时。随着反应时间延长，醛氧化等副反应增多，以及平衡向逆反应方向移动而使转化率下降。本专利技术还提供了一种式(III)化合物的制备方法，其包括将3,4-二氟苯甲醛与乙醛在碱性催化剂存在下进行羟醛缩合反应得到，反应式如下：其中反应的溶剂为乙醇、乙二醇、聚二醇等，所述的碱性催化剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化锂等，其碱性催化剂的用量为3,4-二氟苯甲醛质量的8-20％；优选为氢氧化钾。由于乙醛性质比较活泼，其本身极易自聚，增大3,4-二氟苯甲醛的用量，可以减少乙醛自聚的机会，优选地，3,4-二氟苯甲醛与乙醛的摩尔比为3.0-3.5：1，再增大比值，反应收率没有明显提高。一种替卡格雷中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)式(V)化合物在Zn(Et)2和CH2I2及存在下进行反应得到式(VI)化合物；(2)式(VI)化合物经水解、氧化得到目标产物VII(反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸)，反应式如下：其中：R1、R2如上定义。其中：步骤(1)中化合物(V)与Zn(Et)2、CH2I2的摩尔配比为：1.0：4.5-5.5：9.0-11.0；所用的溶剂优选为甲苯、正己烷、二氯甲烷或其混合物；进一步优选为正己烷。其中步骤(2)的反应试剂为琼斯试剂(配制方法：将26.72g三氧化铬加入到23ml浓硫酸中，用水稀释到100ml而成)，反应温度为0-10℃。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(V)化合物，其特征在于其结构如下所示：其中：R1与R2至少有一个是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等；优选地，R1与R2均为烷基；进一步优选地，R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。

【技术特征摘要】
1.一种式(V)化合物，其特征在于其结构如下所示：其中：R1与R2至少有一个是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等；优选地，R1与R2均为烷基；进一步优选地，R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。2.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于其包括如下步骤：(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛在催化剂存在下与L-酒石酸酯经缩醛化反应得到，反应式如下：其中：R1与R2至少有一个是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等；优选地，R1与R2均为烷基；进一步优选地，R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为浓硫酸、磷酸、分子筛、沸石、硫酸铝、固体超强酸、阳离子交换树脂，其用量为反应物料总量的1.0％-10％；优选为硫酸铝，其用量为反应物料总量的3.0％-8％。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛与L-酒石酸酯的摩尔比例为1:1.0-1.6，优选为1:1.2-1.3；反应的溶剂为甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的混合溶剂，其中甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的体积比为1-5:1，其用量体积为反应物总质量的2-10倍；反应时间为2.5-4.0小时。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于其特征在于式(III)化合物的制备方法包括如下步骤：3,4-二氟苯甲醛与...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈令浩，
申请(专利权)人：青岛辰达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37