四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5和A环如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphomakinase，ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)中，后来发现在非小细胞肺癌(NSCLC)中亦有高表达。ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK基因3’端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。所以，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。由此可见，研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变的ALK基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用。目前已经有辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)成功上市，对于特定的患者，ALK抑制剂展示出了良好的抑制活性。但已有大量临床证明一代ALK抑制剂Crizotinib，容易产生耐药性，因此，设计并筛选对Crizotinib产生耐药的患者也有良好的疗效的二代ALK抑制剂，具有显著的临床意义。已经上市的ALK抑制剂包括辉瑞研发的Crizotinib，Roche研发的Alectinib，结构式为Novartis研发的色瑞替尼(Ceritinib)，结构式为AstraZeneca研发的AZD-3463，结构式为目前处于临床前期研究。因此，通过化合物结构修饰寻找新的化合物结构，努力改善化合物的理化性质，提高成药性，如提高化合物的生物利用度，来寻找对ALK突变有活性的小分子抑制剂，对于临床上因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，专利技术了对治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病具有良好效果的四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：方案1.通式(Ⅰ)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，R1选自-COR6，-CO2R6，-CONRR6，-SOR6，-SO2R6或-SO2NRR6，R、R6独立地选自氢原子、C1-6烷基或3～8元碳环；R2、R3独立地选自氢原子、C1-6烷基或3～8元碳环；R4选自氢原子、卤素原子、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、磺酰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基或C1-6烷基磺酰基；R5选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷氧基、-OR7、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、(C1-6烷基)2氨基或磺酰基C1-6烷基，R7选自3～8元碳环或3～8元杂环基；A环选自任选被1～3个Q取代的含1～3个O、S和/或N原子的5～6元杂环基，或任选被1～3个Q取代的含1～3个O、S和/或N原子的5～14元杂芳基，所述的取代基Q选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或3～8元杂环基。方案2.如技术方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，R1选自-CONRR6，-SO2R6或-SO2NRR6，R、R6独立地选自C1-6烷基；R2、R3独立地选自氢原子或C1-4烷基；R4选自C1-6烷氧基；R5选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；A环选自任选被1～2个Q取代的含1～2个O和/或N原子的5～6元杂环基，或任选被1～2个Q取代的含1～2个O和/或N原子的5～6元杂芳基，所述的取代基Q选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子或C1-6烷基。方案3.如技术方案2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，R1选自-SO2R6或-SO2NRR6，R、R6独立地选自C1-4烷基；R2、R3独立地选自氢原子；R4选自C1-4烷氧基；R5选自卤素原子；A环选自任选被1～2个Q取代的含1～2个O和/或N原子的5～6元杂环基，所述的取代基Q选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子或C1-4烷基。方案4.如技术方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，A环选自任选被1～2个Q取代的含1个N原子的5～6元杂环基，所述的取代基Q选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子或C1-4烷基。方案5.如技术方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，R1选自-SO2R6或-SO2NRR6，R、R6独立地选自甲基、乙基或异丙基；R2、R3独立地选自氢原子；R4选自甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R5选自氟原子、溴原子或氯原子；A环选自任选被1个Q取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、二氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基，所述的取代基Q选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。方案6.如技术方案5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，A环连同与之相连的苯环形成以下基团：本专利技术的部分化合物专利技术详述本专利技术所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，R1选自‑COR6，‑CO2R6，‑CONRR6，‑SOR6，‑SO2R6或‑SO2NRR6，R、R6独立地选自氢原子、C1‑6烷基或3～8元碳环；R2、R3独立地选自氢原子、C1‑6烷基或3～8元碳环；R4选自氢原子、卤素原子、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、羧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、磺酰基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷基氨基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基硫基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基羰基氧基、C1‑6烷基磺酰氨基、C1‑6烷基氨基磺酰基、(C1‑6烷基)2氨基磺酰基或C1‑6烷基磺酰基；R5选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、羟基、C1‑6烷氧基、‑OR7、C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基羰基氧基、(C1‑6烷基)2氨基或磺酰基C1‑6烷基，R7选自3～8元碳环或3～8元杂环基；A环选自任选被1～3个Q取代的含1～3个O、S和/或N原子的5～6元杂环基，或任选被1～3个Q取代的含1～3个O、S和/或N原子的5～14元杂芳基，所述的取代基Q选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基或3～8元杂环基。...

【技术特征摘要】
1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1选自-COR6，-CO2R6，-CONRR6，-SOR6，-SO2R6或-SO2NRR6，
R、R6独立地选自氢原子、C1-6烷基或3～8元碳环；
R2、R3独立地选自氢原子、C1-6烷基或3～8元碳环；
R4选自氢原子、卤素原子、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、
羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、磺酰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺
酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
R5选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷氧基、-OR7、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔
基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、(C1-6烷基)2氨基或磺酰基C1-6烷基，
R7选自3～8元碳环或3～8元杂环基；
A环选自任选被1～3个Q取代的含1～3个O、S和/或N原子的5～6元杂环基，或任选被
1～3个Q取代的含1～3个O、S和/或N原子的5～14元杂芳基，所述的取代基Q选自羟基、
氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨
基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或3～8元杂
环基。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1选自-CONRR6，-SO2R6或-SO2NRR6，
R、R6独立地选自C1-6烷基；
R2、R3独立地选自氢原子或C1-4烷基；
R4选自C1-6烷氧基；
R5选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
A环选自任选被1～2个Q取代的含1～2个O和/或N原子的5～6元杂环基，或任选被1～2
个Q取代的含1～2个O和/或N原子的5～6元杂芳基，所述的取代基Q选自羟基、氨基、羧
基、氰基、硝基、卤素原子或C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1选自-SO2R6或-SO2NRR6，
R、R6独立地选自C1-4烷基；
R2、R3独立地选自氢原子；
R4选自C1-4烷氧基；
R5选自卤素原子；
A环选自任选被1～2个Q取代的含1～2个O和/或N原子的5～6元杂环基，所述的取代
基Q选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子或C1-4烷基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
A环选自任选被1～2...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37