螺环化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，公开了如下通式的螺环化合物及其制备方法和用途。生物活性筛选结果表明，该类化合物具有单胺类转运体蛋白结合活性。本发明专利技术所提供的化合物具有应用各类疾病治疗的潜力，包括但不限于抑郁症、注意力缺陷障碍、肥胖症、神经性疼痛等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域。具体涉及一种由通式I表示的螺环系列化合物、其制备方法、手性拆分方法、及该化合物的药物组合物及其用途。本专利技术提供的由通式I表示的化合物与单胺类转运蛋白有较高的结合活性。可用于制备预防或治疗神抑郁症等精神类疾病的药物。
技术介绍
抑郁症是一种以情感病态变化为主要症状的精神病，主要表现为情绪低落、寡言少语，严重的会产生很强的自杀倾向。有超过10％的抑郁症患者有躁狂症状，临床上诊断为双相障碍。在现代社会中，抑郁症的发病率居高不下。根据世界卫生组织统计，目前抑郁症在成年人口中的患病率为10％-20％，已成为世界的第四大疾病，预计到2020年可能成为仅次于心血管系统疾病的第二大疾病。抑郁症治疗临床需求巨大，新型高效抗抑郁症药物的研究成为国际医药界瞩目的热点。近年来，临床上用于治疗抑郁症最常见的单胺重摄取抑制剂主要有以下三种：①选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，比如抗抑郁药物的五朵金花帕罗西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)、西酞普兰(Citalopram)、氟伏沙明(Fluvoxamine)，这类药物通过抑制SERT对5-HT的重摄取作用从而增加突触间隙5-羟色胺的浓度以改善患者的征状。②选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂，比如瑞波西汀(Reboxetine)。③5-HT及NE双重重摄取抑制剂(SNRI)，比如杜洛西汀(Duloxetine)、米纳普伦(Midalcipran)、文拉法辛(Venlafaxine)等。以上所述的单胺重摄取抑制剂由于副作用小，效果较为显著因而成为市场上治疗抑郁症的一线药物。但是以SSRIs和SNRIs为代表的抗抑郁药存在着较多的缺陷，如起效时间慢，大部分双盲实验表明这些抗抑郁药通常需要2-4周才能正常地发挥疗效，并且有大约30％-40％的患者并未从这些药物的治疗中获益。除了起效时间慢外，SSRI和SNRI还存在其他缺陷，比如它们不能有效改善抑郁患者的快感缺乏，改善奖励，激励驱动和目标导向行为，它们对抑郁患者认知能力的改善也是缓慢而有限，并且它们易导致性功能障碍。目前，5-HT、NE、DA三重重摄取抑制剂的研究和开发属于新药研发的热点领域。Merck，Lundbeck，Roche，Pfizer，Takeda等大公司竞相研制TRIs，多个项目进入临床研究。然而统计数据表明，在治疗抑郁症这一领域里共有17个候选TRIs新药进入临床试验阶段，并且8个处于临床II期及以上阶段，但是目前尚无该类药物成功上市。
技术实现思路
为解决现有技术中存在的技术问题，本专利技术的一个目的在于提供一类具有单胺类转运蛋白结合活性的螺环系列化合物，该类化合物可用于治疗抑郁症等精神类疾病。本专利技术的另一个目的是提供一种由下文通式I表示的螺环类化合物以及立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物。本专利技术的又一个目的在于提供该类化合物的制备方法。本专利技术的还一个目的在于提供该类化合物的手性拆分方法。本专利技术的还一个目的在于提供一种含有由通式I表示的螺环类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物的药物组合物。本专利技术的又一个目的在于提供由通式I表示的螺环类化合物其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物的用途。由通式I表示的化合物具有单胺类转运蛋白结合活性从而用于治疗抑郁症等精神类疾病。为了实现上述目的，本专利技术提供一种由如下通式I表示的螺环类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物。R1、R2、R3、R4、X、Y、m、n定义如下。其中：m是0,1,或者2；n是1或者2；X、Y各自独立地为氮或碳，并且X、Y中的一个为氮另一个为碳，X或Y为碳原子时，其取代基R2或R3为氢原子；X或Y为氮原子时，其取代基R2或R3为氢原子，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)环烷氧基，芳基，杂烷基，杂烯基，或者杂炔基；R1和R4各自独立地是卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)环烷氧基，或者R1和R4一起形成5、6、7元环烷基或6-10元芳基。在本专利技术一优选的实施方案中，其中m和n都是1。X为氮原子，Y为碳原子，R3取代基为氢原子。R2取代基为氢原子，(C1-C10)烷基。R1和R4各自独立地是卤素，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)环烷氧基，或者R1和R4一起形成5、6、7元环烷基或6-10元芳基。在本专利技术一优选的实施方案中，其中m和n都是1。X为氮原子，Y为碳原子，R3取代基为氢原子。R2取代基为氢原子，甲基或乙基。R1和R4各自独立地是卤素，硝基，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)环烷氧基，或者R1和R4一起形成6-10元芳基。在本专利技术一优选的实施方案中，其中m和n都是1。X为氮原子，Y为碳原子，R3取代基为氢原子。R2取代基为氢原子或甲基。R1和R4各自独立地是氯原子，并且位于苯环的3,4-位。或者R1和R4独立地为氢原子、硝基、(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，(C1-C7)烯基，(C1-C5)炔基，(C1-C7)烷氧基，(C3-C7)环烷氧基，或者R1和R4位于苯环3,4-位一起形成6元环芳基。在本专利技术一优选的实施方案中，其中m和n都是1。X为碳原子，Y为氮原子，R2取代基为氢原子。R3取代基为氢原子，(C1-C10)烷基。R1和R4各自独立地是卤素，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)环烷氧基，或者R1和R4一起形成5、6、7元环烷基或6-10元芳基。在本专利技术一优选的实施方案中，其中m和n都是1。X为碳原子，Y为氮原子，R2取代基为氢原子。R3取代基为氢原子，甲基或乙基。R1和R4各自独立地是卤素，硝基，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)环烷氧基，或者R1和R4一起形成或6-10元芳基。在本专利技术一优选的实施方案中，其中m和n都是1。X为碳原子，Y为氮原子，R2取代基为氢原子。R3取代基为氢原子或是甲基。R1和R4各自独立地是氯原子，并且位于苯环的3,4-位。或者R1和R4独立地为氢原子、硝基、(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，(C1-C7)烯基，(C1-C5)炔基，(C1-C7)烷氧基，(C3-C7)环烷氧基，或者R1和R4位于苯环3,4-位一起形成6元环芳基。在本专利技术一优选的实施方案中，其中X为碳原子，Y为氮原子的典型化合物为立体异构光学纯的或进行了非对映异构体的分离。本专利技术的一些详细说明：除非本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由如下通式I表示的螺环化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中：R1、R2、R3、R4、X、Y、m、n定义如下：m是0,1,或者2；n是1或者2；X、Y各自独立地为氮或碳，并且X、Y中的一个为氮另一个为碳，X或Y为碳原子时，其取代基R2或R3为氢原子；X或Y为氮原子时，其取代基R2或R3为氢原子，(C1‑C10)烷基，(C3‑C10)环烷基，(C1‑C10)烯基，(C1‑C10)炔基，(C1‑C10)烷氧基，(C3‑C10)环烷基氧基，芳基，杂烷基，杂烯基，或者杂炔基；R1和R4各自独立地是卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，(C1‑C10)烷基，(C3‑C10)环烷基，(C1‑C10)烯基，(C1‑C10)炔基，(C1‑C10)烷氧基，(C3‑C10)环烷氧基，或者R1和R4一起形成5、6、7元环烷基或6至10元芳基。

【技术特征摘要】
1.一种由如下通式I表示的螺环化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中：R1、R2、R3、R4、X、Y、m、n定义如下：m是0,1,或者2；n是1或者2；X、Y各自独立地为氮或碳，并且X、Y中的一个为氮另一个为碳，X或Y为碳原子时，其取代基R2或R3为氢原子；X或Y为氮原子时，其取代基R2或R3为氢原子，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)环烷基氧基，芳基，杂烷基，杂烯基，或者杂炔基；R1和R4各自独立地是卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)环烷氧基，或者R1和R4一起形成5、6、7元环烷基或6至10元芳基。2.如权利要求1的化合物，其特征在于，其中m和n均为1。3.如权利要求1的化合物，其特征在于，X或Y为氮原子时，其取代基R2或R3为氢原子。4.如权利要求1的化合物，其特征在于，X或Y为氮原子时，其取代基R2或R3为(C1-C10)烷基。5.如权利要求4的化合物，其特征在于，X或Y为氮原子时，其取代基R2或R3为甲基或乙基。6.如权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R4均为卤素。7.如权利要求6的化合物，其特征在于，R1和R4均为氯原子，并且位于苯环的3,4位。8.如权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R4位于苯环的3,4位并一起
\t形成6元芳基。9.如权利要求1的化合物，其特征在于，其中化合物为立体异构纯的或进行非对映异构体的分离。10.如权利要求1表示的螺环化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其特征在于，所述\药学上可接受的盐\是指由药学上可接受的无毒的酸制备而成的盐，包括无机酸和有机酸，选自乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、棒脑磺酸、拘橡酸、乙烯基磺酸、甲酸、延胡索酸、呋喃甲酸、葡糖酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、环氧丙酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、帕莫酸(pamoic)、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸或酒石酸；所述前药选自苯甲酸酯，所述溶剂化物为乙醇化物；其中所述化合物选自以下化合物中：11.一种包括权利要求1的化合物的药物组合物；其中所述的化合物对单胺类...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵黎明，沈剑，杨希成，郁明诚，肖立，李炜，谢琼，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31