(S)-5-R-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种(S)-5-R-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸，式(III)所示化合物的制备方法，其包括：将化合物5溶解于惰性溶剂中，加入碱进行反应(5)，其中LG为离去基团，R为氨基保护基。本发明专利技术所述的反应可手性合成，产率在75％以上，总收率约50％。产品高效液相(HPLC)纯度在99％以上，ee大于98％，无需手性拆分，大大提高收率，降低成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及(S)-5-R-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法。
技术介绍
雷迪帕韦，也称GS5885,其结构如式(I)所示，雷迪帕韦是丙型肝炎病毒NS5A蛋白抑制剂。临床III期研究表明其对各型丙型肝炎都有较好的治疗作用，将是未来几年内丙肝治疗的首选药物PCT申请WO2013184698和WO2013184702报道了雷迪帕韦的合成路线，其中(S)-5-Boc-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸式(IIIa)或其钾盐是路线中的关键的中间体：PCT申请WO2013184702报道了式(IIIa)所示化合物的制备方法，其反应过程如路线1所示：路线1该方法采用手性拆分，虽可顺利得到目标中间体，但需要采用手性拆分，且拆分步骤收率仅有33％，大大降低总收率。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种全新的合成(S)-5-R-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的方法，本方法高度立体选择性，无需手性拆分。一种(S)-5-R-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸，式(III)所示化合物的制备方法，其包括：将化合物5溶解于惰性溶剂中，加入碱进行反应其中LG为离去基团，R为氨基保护基。所述离去基团LG可以是任何药学上可接受的离去基团如-OSO2CH3,-OSO2Ph,-OSO2Ph-Me或Br或Cl或I；在某些实施例中，LG为Br或I。所述氨基保护基R为三苯基甲基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、甲酰基或三氟乙酰基；在某些实施例中，R为叔丁氧羰基。在一些实施例中，所述的碱是强碱、弱碱或其组合。在另一些实施例中，所述的碱是钠、钾、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钙或相似活性的碱或其组合。在某些实施例中，所述的碱是叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠或相似活性碱或其组合。在一些实施例中，所述的碱是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。在某些实施例中，所述的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或相似活性的碱或其组合。在一些实施例中，所述的碱是钠、钾、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或碳酸氢钾或其组合。在某些实施例中，所述的惰性溶剂是非质子溶剂、弱亲核性的醇溶剂或其组合。在一些实施例中，所述惰性溶剂为非质子溶剂四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。在一些实施例中，所述惰性溶剂为非质子溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、四甲基砜、二甲基砜或其组合。在另一些实施例中，所述的惰性溶剂为非质子溶剂苯、甲苯、二甲苯或其组合。在一些实施例中，该反应可以在为0℃至惰性溶剂回流温度进行。在某些实施例中反应温度为10℃至惰性溶剂回流温度。在一些实施例中反应温度为50℃。一种制备化合物(3)的方法，其包括，在非质子溶剂中，在强碱存在下，化合物(2)与化合物(2a)反应其中LG的定义与化合物(5)相同。在一些实施例中，LG为卤素如Br或I。在一些实施例中，所述非质子溶剂为N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、DMSO、四甲基砜、二甲基砜或其组合。在一些实施例中，所述的强碱为钠、钾、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钙或相似活性的碱或其组合。在某些实施例中，所述的强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠或相似活性碱或其组合。在一些实施例中，所述的反应在大约10℃或10℃以下进行；在一些实施例中，反应在大约0℃或0℃以下进行。化合物3上氨基保护基之后，再将羟基转化为离去基团LG即得到化合物(5)。一种(S)-5-Boc-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸，式(IIIa)所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：1)成环反应：将化合物(5a)溶解于惰性溶剂中，加入碱进行其中LG为Cl、Br或I；2)卤化反应：在卤代烃溶剂中，化合物(4)与卤化试剂发生卤化反应制得化合物(5a)3)上氨基保护基反应：化合物(3)在溶剂中与二碳酸二叔丁酯在碱存在下反应制得化合物(4)步骤1)所述的惰性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲苯的一种或几种；所述的碱为钠、钾、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠或相似活性的碱或其组合。步骤2)所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷或四氯化碳、或其组合；所述的卤化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、PBr3、N-氯代琥珀酰亚胺、二氯异氰尿酸钠、三溴化吡啶或氢碘酸、或其组合。步骤3)所述的溶剂没有特别要求，只要在一定程度上能溶解反应物且不与反应物发生副反应即可，如在某些实施例中，所述的溶剂为常用的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈等。本专利技术还提供了新化合物(3)和新化合物(5a)其中LG为Cl、Br或I。本专利技术所述的反应，采用高效液相(HPLC)监控反应终点，当原料的HPLC纯度小于或等于0.5％时即视为反应结束，反应时间通常在12小时以下。本专利技术所提供的制备(S)-5-Boc-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的方法，通过构建甘氨酸α-C手性，立体选择性的获得所需的构型，无需拆分，总收率约50％，产品高效液相(HPLC)纯度在99％以上，ee％大于98％，无需手性拆分，大大提高收率，降低成本。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本专利技术作进一步的详细说明。本专利技术所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本专利技术所描述的方法制备而得。本专利技术中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。实施例1制备化合物30℃下，向NaH(12g，300mmol)的DMAc(110ml)液中滴加化合物2a(22.3g，105mmol)和2(31.5g，100mmol)DMAc(40ml)液。滴毕，反应液在该温度下搅拌6小时。HPLC显示化合物2剩余不足0.5％后，该温度下滴加2N HCl 230ml，滴毕，升温至室温，搅拌4小时后，向反应液中加入乙酸乙酯300ml，分液。水相用饱和Na2CO3溶液调pH至碱性。再向其中加入正庚烷300ml，分液。水相用200ml正庚烷萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，得13g油状物，收率：75％，对映体过剩率(ee)为99.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.10(s,2H),4.09(m,1H),3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(S)‑5‑R‑5‑氮杂螺[2,4]庚烷‑6‑羧酸，式(III)所示化合物的制备方法，其包括：将化合物5溶解于惰性溶剂中，加入碱进行反应其中LG为离去基团，R为氨基保护基。

【技术特征摘要】
1.一种(S)-5-R-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸，式(III)所示化合物的制备方法，
其包括：将化合物5溶解于惰性溶剂中，加入碱进行反应
其中LG为离去基团，R为氨基保护基。
2.如权利要求1所述的方法，所述离去基团LG为-OSO2CH3,-OSO2Ph,-OSO2Ph-Me或Br或Cl或I；所述
氨基保护基R为三苯基甲基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、甲酰基或三氟乙酰基。
3.如权利要求1所述的方法，所述的碱是钠、钾、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钙或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，所述惰性溶剂为非质子溶剂四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧
乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、DMF、DMSO、四甲基砜、二甲基砜或其组合。
5.一种(S)-5-Boc-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸，式(III)所示化合物的制备方法，
其包括以下步骤：
1)成环反应：将化合物(5a)溶解于惰性溶剂中，加入碱进行
其中LG为Cl、Br或I；
2)卤化反应：在卤代烃溶剂中，化合物(4)...

【专利技术属性】
技术研发人员：申燕，王功金，李荣疆，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44