一种异维A酸微粒的制备方法技术

一种制备粒度满足D50在40μm～100μm，且D90≤180μm的异维A酸微粒的方法，将异维A酸原料溶解于有机溶剂中，脱色后的滤液滴加到预冷的溶剂中，控制滴加温度和转速，得到所需粒度的异维A酸微粒。该方法简便、环保，避免了机械粉碎时粉尘、噪音污染。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种原料药微粒的制备方法，具体涉及制备粒度满足D50在40μm～100μm，且D90≤180μm的异维A酸微粒的方法。
技术介绍
异维A酸属第一代维A酸类药物，又名13-顺式维A酸,分子式如下所示:目前，对于异维A酸的文献报道主要集中于两方面：其一是原料药的制备方法，如文献US4556518和US6177579；其二是新晶型的制备及应用，如文献CN201410705924.1。但对异维A酸的粒度研究，尚无相关的报道。药物在人体内的吸收速度常常由溶解的快慢而决定，而溶解速率与药物的粒度密切相关，原料药的粒度应该控制在不同的粒度段，以达到药效最大化。因此，在原料药的生产中，粒度是一项不可或缺的指标。传统制异维A酸微粒的方法是采用过筛和机械粉碎，但过筛和机械粉碎过程中会产生大量的粉尘，污染环境，伤害员工健康，且粉碎后的微粒氧化杂质容易变大。本专利技术人也采用过过筛(即各种规格的工业筛或药典筛)、机械粉碎、“打浆”等方法以得到D50在40μm～100μm，且D90≤180μm的异维A酸微粒，但均不能稳定得到该粒度范围的微粒。本专利技术是对上述专利技术的后续改进，具体改进为采用特定的有机溶剂采用温差法结晶得到D50在40μm～100μm，且D90≤180μm的异维A酸微粒。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种简便、环保制备规定粒径的异维A酸微粒的方法。本专利技术针对现有技术的不足，提供了一种简便、环保制备异维A酸微粒的方法，得到的产品粒度D50在40μm～100μm，且D90≤180μm，而且质量稳定。本专利技术人发现，对于制备异维A酸制剂，异维A酸原料药的粒度在D50在40μm～100μm，且D90≤180μm是合适的。其中D50的数值表示异维A酸的平均粒度，即累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，其物理意义是粒径大于或小于40μm～100μm的颗粒都占50％；D90表示异维A酸的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，即粒径小于180μm的颗粒占90％。本专利技术人发现，采用重结晶的方式制备微粒，影响因素有许多，其中最主要的是搅拌速度、溶液过饱和度的控制、降温速率。搅拌速度越快，容易破碎晶体，结晶体粒径越小；反之，粒径越大。物料的过饱和度主要由温度来控制，因为温度越低过饱和度越低，温度越高过饱和度越大。而产物粒径与过饱和度有关，过饱和度越大产生晶核越多，结晶体粒径越小。重结晶的冷却热饱和溶液步骤：如果降温快，导致饱和度增加的很快，也就是过饱和度很大，产生晶核多且小。所以，仅简单采用重结晶方法很难得到D50在40μm～100μm，且D90≤180μm的异维A酸微粒。本专利技术人通过大量的实验，寻找几者关系，将异维A酸制成溶液后采用“温差法”(将热的溶液滴加到冷的溶剂中)析出固体的方式，并通过反复研究溶剂和析出条件，达到了本专利技术的目的。最终得到了D50在40μm～100μm，且D90≤180μm的异维A酸微粒制备方法。具体步骤是：一种异维A酸微粒的制备方法，其特征是，得到的异维A酸微粒的粒径为40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm；操作步骤是：1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，然后加入活性炭脱色，过滤得到滤液；所述异维A酸原料为黄色至浅橙色结晶性固体，可以合成得到，也可购买市售品。2)搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析晶；3)抽滤去除溶剂，得到产物。步骤1)脱色结束后，经过滤得到滤液。所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯中的一种或两种；溶剂A和溶剂B可以相同或不同。溶剂A与异维A酸用量的重量比为1:1～40:1；溶剂B与异维A酸用量的重量比为1:1～10:1。步骤2)中，预冷的温度，是-10℃～10℃，最优温度范围为-5℃～5℃。所述滴加，是将体系温度控制在-10℃～30℃进行滴加，最优温度范围为0℃～20℃。所述搅拌转速控制在100转/分钟～300转/分钟，最优转速为200转/分钟～300转/分钟。所述析晶，是将体系温度控制在-10℃～10℃析晶，最优析晶温度范围为-5℃～5℃。本专利技术的效果：1、经与多种传统制备微粒(或微粉)的方法(过筛方式、粉碎方式、打浆方式、传统重结晶方式)进行比较，只有本专利技术方法能够得到合适粒度的异维A酸微粒(即D50在40μm～100μm，且D90≤180μm)；不仅产品粒度均匀，还纯度高；2、本方法得到的产品经6个月加速实验，结果表明产品质量稳定；3、方法操作简单。附图说明图1是实施例1所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。图2是实施例2所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。图3是实施例6所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。具体实施方式以下实施例仅用于举例说明本专利技术的方法和装置，并不限定本专利技术的范围。以下实施例和对比例中，异维A酸粒度的测定用Mastersizer 2000激光粒度分析仪进行，方法为湿法测量。以下各表中所示的D50和D90均为同一样品测五次的平均值。下述实施例和对比例中所使用的异维A酸为黄色至浅橙色结晶性固体，为申请人重庆华邦自己生产的异维A酸。对比例1～8 过筛方式制备微粒取我司大生产的异维A酸500g，分别采用各种型号的工业筛或药典筛过筛，检测筛出的微粒粒度，结果见表1。表1过筛方式制备的微粒结论：从上表1中数据可看出，采用过筛的方式，样品粒度均不能同时满足D50在40μm～100μm，D90≤180μm范围内。对比例9～13粉碎方式制备微粒取我司大生产的异维A酸2000g，分别采用气流粉碎机和电粉碎机进行粉碎，粉碎后的样品测粒度，结果见表2。表2粉碎方式制备的微粒批次D50(μm)D90(μm)粉碎方式对比例96.715.6气流粉碎对比例103.710.7气流粉碎对比例11115.6285.4电粉碎第一次对比例12102.8265.8对比例11所得微粒电粉碎第二次对比例13112.4254.9对比例12所得微粒电粉碎第三次结论：采用气流粉碎的方式，其产品粒度D50和D90均偏小；采用电粉碎的方式，样品粉碎三次，每次的产品粒度D50和D90均偏大(即超出40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm的范围)。对比例14～22 “打浆”的方式制备微粒方法：带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，加入对比例7和对比例9的微粒各10g，然后加入无水甲醇120g，开启搅拌，搅拌转速350转/分钟，室温搅拌30分钟。过滤，滤饼于60℃减压干燥得产品7.2g，收率72.0％，粒度D50为52.8μm，D90为243.6μm。所得产品的收率和粒度见表3。表3“打浆”方式制备的微粒结论：从上表3中数据可看出，采用“打浆”的方式，其样品粒度均不能同时满足40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm。图谱峰型显示为双峰表示产品不均匀。对比例23～28常规重结晶方法制备异维A酸微粒带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，无水甲醇340g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全。搭减压蒸馏装置，在温度小于60℃，真空度在-0.07MPa～-0.09MPa减压蒸馏，至瓶内甲醇剩余190g时停止蒸馏。立即将三口瓶转移至冷冻机(无水乙醇作冷媒)中，搅拌转速270转/分钟，快速降温，析出固体。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备规定粒径的异维A酸微粒的方法，其特征是：A产物异维A酸微粒的粒径为：40μm≤D50≤100μm，且D90≤180μm；B操作步骤是：1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，过滤得到滤液；2)搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析出微粒结晶；3)抽滤去除溶剂，得到产物。

【技术特征摘要】
1.一种制备规定粒径的异维A酸微粒的方法，其特征是：A产物异维A酸微粒的粒径为：40μm≤D50≤100μm，且D90≤180μm；B操作步骤是：1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，过滤得到滤液；2)搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析出微粒结晶；3)抽滤去除溶剂，得到产物。2.权利要求1所述的方法，所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯中的一种或两种；溶剂A和溶剂B相同或不同。3.权利要求1所述的方法，其中步骤1)中，过滤前用活性炭进行脱色。4.权利要求1所述的方法，所述溶剂A与异维A酸原料用量的重量比为1:1～40:1；溶剂B与异维A酸原料用量的重量比为1:1～10:1。5.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭涛，
申请(专利权)人：重庆华邦胜凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50