微粒的制造方法技术

本发明专利技术的目的在于，提供一种平均粒径为100μm以下的微粒。本发明专利技术提供一种平均粒径为100μm以下的微粒及其制造方法。本发明专利技术还提供包含平均粒径为100μm以下的微粒的药物、食品和饲料。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有有效成分且平均粒径为100μm以下的微粒及其制造方法。本专利技术还涉及包含含有有效成分且平均粒径100μm以下的微粒的药物、食品及饲料。
技术介绍
市售有含有生理活性成分的各式各样的医药品、食品。生理活性成分有时在制造过程、产品的保存过程、进而给予到体内后会因分解、变性而失去其活性。例如，蛋白质、多肽等生理活性物质在胃内通过与胃酸和胃蛋白酶的作用而被分解、失活，几乎失去其生物活性。由于大多数生理活性物质在肠管中被吸收后而发挥功能或者在肠管中起作用，因此需要使生理活性成分在到达肠管之前不发生分解、变性。作为医药用途中的肠溶性包衣剂、肠溶性胶囊原材料、基质原材料，可以使用丙烯酸类聚合物(EUDRAGIT(注册商标))、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)等肠溶性高分子。由于这样的肠溶性包衣剂溶解于有机溶剂而使用，因此大多不适用于因微量的有机溶剂就会失活的蛋白质、多肽等生理活性物质。由于这些包衣剂、肠溶性胶囊原材料、以及基质原材料限定于医药用途，因此在食品、饲料的用途中可以使用源自天然产物的虫胶、玉米醇溶蛋白等。作为使用了这样的源自天然产物的原材料的例子，公开了：用肠溶性薄膜包覆或者填充到肠溶性胶囊中来保护蛋白质、多肽的方法(专利文献1)；基质型肠溶性·缓释性组合物(专利文献2)；通过逐滴滴加(drop-wise)的制造方法(非专利文献1、2)；在液体中进行固化的方法(专利文献3、非专利文献3)等。这些使用了天然产物的方法可以适用于片剂、或颗粒状的医药品、补充剂，但由于粒径过大而不能添加到其他形状的大多食品、医药品中。例如，若在食品中添加粒径大的颗粒，则食用时会有异物感。为了更具有通用性，迄今为止正在制造微米级大小的颗粒(微粒)，并且还尝试将其添加到医药品、饲料、食品中。但是，难以将肠溶性包衣剂、基质型缓释性制剂、液中固化法应用到微粒，几乎没有报告。这些方法用称为壳材的保护片剂、胶囊的物质将生理活性成分基质化、或者将成分包覆，但若颗粒的粒径变小，则这些保护成分的效果大幅降低。例如，假定颗粒是完美的球体，则直径为1毫米的颗粒与10微米的颗粒相比，10微米颗粒的直径是1毫米颗粒的1/100，相反单位体积的表面积却大100倍。由于微粒、微粒体并不是完美的球体，因此表面积变得更大。基于这样的理由，需要对对象生理活性成分使用大量的包衣剂、基质材料以及肠溶性原材料，而且单位体积的表面积的差别变得特别大，因此有难以获得由包衣、胶囊剂带来的保护成分的效果。这些问题是医药品用肠溶包衣剂和源自天然产物的成分均共同的问题。报道了包含无缝胶囊和基质的多单元片剂，所述基质由EUDRAGIT等丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素、甲基纤维素等纤维素类、硬化油等油脂类构成(专利文献4)。由于是包含基质的多单元片剂，因此与以往对片剂进行包衣的方法相比，制造方法的通用性高，但为仅适用于片剂的方法，有无法直接应用于颗粒剂、液体制剂等医药品的问题。此外，由于此处使用的EUDRAGIT等丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素、甲基纤维素等纤维素类的用途仅限定于医药用途，因此也有无法用于一般的食品、饲料的用途的问题。此外，由于在冷却油中释放活性物质和明胶液来制造，因此最终产品的多单元片剂中不得不含有油，否则就需要新追加去除油并洗涤的工序。作为基质型缓释性制剂，报道了包含鱼类生长激素(分子量约2～3万的多肽)和肠溶性高分子的基质制剂(专利文献5)。该方法中，能够制造比片剂小的毫米尺寸的颗粒，但由于是在氨水中将鱼类生长激素和肠溶性高分子溶液溶解后使其冻干来制造，因此有制造工序复杂且成本高的问题。在冻干之后需要进一步粉碎，但即使进行了粉碎，也难以以低成本制造从微米级到纳米级尺寸的微粒、微粒体。此外，还有如下问题：为了保持肠溶性，对于鱼类生长激素和肠溶性高分子的配混比率，需要使肠溶性高分子相对于鱼类生长激素为5倍以上。另外，根据药事法，所使用的肠溶性高分子被限定为仅用于医药用途，因此不能够用于一般的食品、饲料的用途。制造过程中使用的氨水在日本被指定为准药物有害物质·危险品，在其他国家几乎所有的食品、饲料的用途都受限，不能使用。报道了一种控释药物组合物，其包含藻酸凝胶基质、缠绕于凝胶基质上的蛋白质、以及能够与缠绕的蛋白质结合的生理活性成分的组合物，该组合物在含有蛋白质分解酶的条件下进行反应时，蛋白质被分解，药物被释放(专利文献6)。此处可以使用的药剂的必要条件为需要能够与缠绕在凝胶基质上的蛋白质结合，因此有如下问题：可适用的药剂限定于无机化合物和抗生素、化疗药物等相对低分子的有机化合物，且在生理活性成分为蛋白质、多肽等时无法适用。通过该方法制作的小珠(beads)或小球(pellet)的直径为0.5～4mm，也有难以适用于微米级到纳米级尺寸的微粒、微粒体的问题。报道了通过向低分子量胶凝剂(LMWG)中加入对象生理活性物质和聚合物、进行富集或凝胶化后使其干燥来制作含有控制型传递系统的组合物的方法(专利文献7)。但是，此处使用的胶凝剂是分子结构内具有环烷基、杂环烷基、芳香族或杂环式芳香族部分和氨基的化学合成物质，不能用于一般的食品、饲料的用途。此外，在进行了富集或凝胶化后需要使其干燥的另一工序，有工序复杂且制造成本高的问题。报道了将生理活性物质和胶囊化剂混合来制造液体混合物、然后使液体混合物干燥来制造哺乳类新生儿用的配混物的方法(专利文献8)。该方法可以使用食品中通用的胶囊化剂，也可以适用于蛋白质、多肽等生理活性物质。但是，制作液体混合物后需要使其干燥的另一工序，有工序复杂且制造成本高的问题。为了制作尺寸小的胶囊、微粒体，需要将干燥了的液体混合物粉碎得很小，但即使将干燥物粉碎，即使能够制造直径数百微米的大颗粒，也难以制造微米级到纳米级的小颗粒。在粉碎变小的过程中，也有肽、蛋白质因热而变性的问题。此外，干燥方法限于冻干、低温真空干燥或低温喷雾干燥这种在低温下的干燥法，有制造工序需要长时间的问题。报道了如下方法：在将含有生理活性物质的供给物以液滴的形式分散于喷雾塔内的同时，将粉化剂导入到喷雾塔内，向被喷雾的供给物的液滴上包覆粉化剂，在-20℃～500℃的范围的气体中使其干燥(专利文献9)。对于该方法，胶囊生成的机制是使雾状的粉化剂粘在被喷雾的液滴的表面并使其干燥，因本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种直径100μm以下的微粒的制造方法，其包括如下工序：对有效成分、基质形成成分A、以及能够与基质形成成分A结合的基质形成成分B同时进行喷雾的工序；及对在所述成分A和成分B结合而形成的聚合物结构中负载有所述有效成分的微粒进行回收的工序。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.21 JP 2013-1716881.一种直径100μm以下的微粒的制造方法，其包括如下工序：
对有效成分、基质形成成分A、以及能够与基质形成成分A结合的基质
形成成分B同时进行喷雾的工序；及
对在所述成分A和成分B结合而形成的聚合物结构中负载有所述有效
成分的微粒进行回收的工序。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，使所述有效成分和基质形成成分
A含在第1溶液中，使所述基质形成成分B含在第2溶液中。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，使所述有效成分和基质形成成分
B含在第1溶液中，使所述基质形成成分A含在第2溶液中。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，使所述有效成分、基质形成成分
A以及基质形成成分B分别含在第1溶液～第3溶液中。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，使所述有效成分和基质形成成分
A含在第1溶液中，使所述有效成分和基质形成成分B含在第2溶液中。
6.根据权利要求2～5中的任一项所述的方法，其中，各溶液分别从各自
的喷嘴进行喷雾。
7.根据权利要求1～6中的任一项所述的方法，其中，所述有效成分为蛋
白质或肽。
8.根据权利要求1～6中的任一项所述的方法，其中，所述有效成分包含
选自由以下物质组成的组中的至少1种成分：
牛乳铁蛋白、人乳铁蛋白、重组型牛乳铁蛋白、重组型人乳铁蛋白、乳
过氧化物酶、溶菌酶、核糖核酸酶、TGFβ、血管生成素、干扰素类、白细
胞介素类、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、乳铁...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑田英文，
申请(专利权)人：NRL制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP