尼可地尔N-亚硝胺杂质及其制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种尼可地尔N

【技术实现步骤摘要】
尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质及其制备方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]尼可地尔，又名为硝烟酯、烟浪丁，化学名为N
‑
(2
‑
羟乙基)烟酰胺硝酸酯，结构式如式Ⅱ所示，是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂。尼可地尔具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，并且在扩张冠状血管时，不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量。临床用于各类型心绞痛，包括劳力型、自发型、梗死后或混合型心绞痛，能显著减少心血管事件的发生风险，改善预后。
[0003][0004]根据现有文献的报道，目前尼可地尔主要合成方法如下：
[0005][0006]具体合成工艺参见石玉龙等发表的《尼可地尔的一种合成工艺改进及表征》。通过上述合成方法可知，在尼可地尔的制备过程中均含有硝化反应过程，即均会使用到硝化试剂，而硝化试剂的使用可能引入微量的亚硝化试剂。结合尼可地尔含二级胺的化合物结构特征，工艺中极易产生N
‑
亚硝胺杂质。关于N
‑
亚硝胺杂质的产生机理，本领域技术人员已多有研究，例如，胡学一等在《乙醇胺类原料形成亚硝胺的比较》中明确表明电负性较大的仲胺，如二乙醇胺等容易被亚硝化形成致癌性N
‑
亚硝基二乙醇胺；Roc
í
o L
ó
pez
‑
Rodr
í
guez等在《Pathways for N
‑
nitroso compound formation:secondary amines and beyond》中公开了n
‑
亚硝基化合物的形成途径。
[0007]由于早期的药品注册申报法规及相关指导原则中未要求对遗传毒性杂质(N
‑
亚硝胺杂质)进行研究，且尼可地尔开发上市时间较早(最早由日本中外制药株式会社于1984年在日本开发上市，2006年进入中国上市)，故尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质及其制备方法目前均未见文献报道。

技术实现思路

[0008]有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质，该杂质是尼可地尔制剂生产过程中所产生的一种新的遗传毒性杂质，研究该杂质有助于尼可地尔原料药和制剂的质量控制。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0010]一种尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质，所述尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质的结构式如式Ⅰ所示；
[0011][0012]进一步，所述尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质为尼可地尔生产过程中，由硝化试剂引入的亚硝化试剂与尼可地尔反应生成。
[0013]本专利技术的目的之二在于提供一种用于制备所述尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质的方法，采用该方法制得的尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质具有纯度高、收率高等特点，本专利技术为更好的控制尼可地尔遗传毒性杂质水平，保证质量提供了技术支持。
[0014]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0015]用于制备所述尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质的方法，所述方法包括以下步骤：
[0016](1)将尼可地尔原料溶解于溶剂中，获得溶液A；
[0017](2)向步骤(1)所得溶液A中加入亚硝化试剂，发生亚硝化反应，得反应液B；
[0018](3)向步骤(2)所得反应液B中加入淬灭剂进行中和处理，制得所述尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质。
[0019]进一步，利用尼可地尔合成尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质的工艺路线如下：
[0020][0021]进一步，所述亚硝化试剂为亚硝酸盐。
[0022]进一步，所述亚硝化试剂优选为亚硝酸钠。
[0023]关于[NO
+
]供体的选择，理论上含[NO
+
]供体即可发生亚硝化反应，主要亚硝化试剂有亚硝酸离子、亚硝酰卤化物、亚硝酸酯、三氧化二氮和四氧化二氮等，但是由于[NO
+
]供体多为高毒性气体，或为反应中产生，易泄露导致中毒或影响反应不完全，例如:N2O3、NO。本专利技术发现采用亚硝酸钠或亚硝酸盐作为[NO
+
]供体可以很好地避免或解决上述问题。
[0024]进一步，所述溶剂为乙酸、乙酸和乙酸酐、稀盐酸水溶液中的任一种，优选为乙酸和乙酸酐。
[0025]进一步，所述尼可地尔与所述亚硝化试剂的摩尔比为1：1.5～6.0。
[0026]进一步，所述尼可地尔与所述溶剂的重量比为1：3～6；实际实验中以可刚好搅拌
分散为宜。
[0027]关于反应温度的选择，优选低温，活性亚硝酰正离子NO
+
才能向电子密度大的氮原子进行亲电取代。
[0028]进一步，步骤(2)中，在
‑
5℃～10℃条件下向步骤(1)所得溶液A中加入亚硝化试剂；所述亚硝化反应的反应时间为2
‑
3小时，优选为2小时；反应温度为10℃～20℃，优选为15℃～20℃。
[0029]进一步，步骤(3)中，所述淬灭剂为碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液中的任一种或多种。
[0030]本专利技术制备方法中，后处理碱选择无机碱碳酸钠或者碳酸氢钠，而非有机碱氨水，产物稳定性更高。
[0031]采用乙酸，或者乙酸和乙酸酐作为溶剂时，由于反应为无水体系，中和时反应剧烈，所以用水先淬灭稀释，缓解剧烈程度，再进行中和。
[0032]进一步，步骤(3)中，中和反应体系终点pH值为7～8。
[0033]进一步，步骤(3)后还包括步骤(4)：步骤(3)所得反应液经萃取、浓缩、纯化，制得所述尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质。
[0034]进一步，所述步骤(4)具体为：采用乙酸乙酯进行萃取，萃取后减压浓缩至干，以二氯甲烷为洗脱剂，通过硅胶柱层析纯化，获得所述尼可地尔N
‑
亚硝胺杂质。
[0035]本专利技术合成方法制得的亚硝胺杂质收率高、纯度高，合成操作简便高效，样品经质谱、红外、核磁等鉴别确认结构和含量后，可做为对照品应用于尼可地尔原料药和制剂的质量研究，参照ICH M7致突变杂质评估和控制指导原则，依据EMA关于人用药品中亚硝胺杂质法规要求，按照“如果无法得到亚硝胺杂质的TD
50
数据，允许使用亚硝胺类杂质特定的TTC＝18ng/day作为默认值”进行计算，杂质M的浓度限度(ppm)＝TTC/dose＝18(ng/day)/80(mg/day)＝0.225ppm。
[0036]本专利技术的有益效果在于：
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种尼可地尔N
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亚硝胺杂质，其特征在于，所述尼可地尔N
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亚硝胺杂质的结构式如式Ⅰ所示；2.根据权利要求1所述的尼可地尔N
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亚硝胺杂质，其特征在于，所述尼可地尔N
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亚硝胺杂质为尼可地尔生产过程中，由硝化试剂引入的亚硝化试剂与尼可地尔反应生成。3.用于制备权利要求1
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2任一项所述的尼可地尔N
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亚硝胺杂质的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)将尼可地尔原料溶解于溶剂中，获得溶液A；(2)向步骤(1)所得溶液A中加入亚硝化试剂，发生亚硝化反应，得反应液B；(3)向步骤(2)所得反应液B中加入淬灭剂进行中和处理，制得所述尼可地尔N
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亚硝胺杂质。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述亚硝化试剂为亚硝酸盐。5.根据权利要求4所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈波，刘双，唐枭，李大军，
申请(专利权)人：重庆华邦胜凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：