【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及一种用于去除磷酸芦可替尼及其中间体中重金属钯的方法。
技术介绍
1、磷酸芦可替尼为一种jak抑制剂，主要用于中危或高危的原发性骨髓纤维化(pmf，亦称为慢性特发性骨髓纤维化)，真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化(ppv-mf)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(pet-mf)的成年患者，治疗相关疾病相关脾肿大或疾病相关症状。
2、对于磷酸芦可替尼合成路线，wo2010083283a2专利进行了报道，具体如下：
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4、如反应路线所示，该化合物1和化合物2通过钯催化剂进行suzuki偶联反应制备中间体1；中间体1经水解、拆分得到中间体2；中间体2再与磷酸成盐即可得到磷酸芦可替尼产品。可以看到，芦可替尼主体结构中由3个氮杂环构成，其中吡唑环与吡咯并[2,3-d]嘧啶是通过suzuki偶联反应进行构建的，suzuki偶联反应中会使用到四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-二(二叔丁基膦)二茂铁]合二氯钯等钯催化剂，正因为不可避免使用钯催化剂且主体结构中多个氮杂环的存在使得重金属钯易与之发生络合，使得产品中重金属钯不易在常规洗涤、结晶等操作过程中除去，最终使得产品重金属钯(指导原则ich q3d中2b类金属元素)超标，钯含量超标的磷酸芦可替尼颜色泛红，导致颜色也不合格。
5、现有技术对重金属钯的去除方法进行了研究，例如公开号为cn111349083a的专利技术专利公开了一种克唑替尼中间体的除钯方法，具体公开了n-乙酰-l-半胱氨酸具有除去克
技术实现思路
1、基于此，本专利技术的目的之一在于提供一种去除磷酸芦可替尼及其中间体中的重金属钯的方法，该方法成功将磷酸芦可替尼及其中间体中的钯含量降低至1ppm以下，成本低廉，且方法简便。
2、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、去除磷酸芦可替尼及其中间体中的重金属钯的方法，所述磷酸芦可替尼采用如下方法进行制备：以式ⅰ所示化合物和式ⅱ所示化合物为原料，在钯催化剂的作用下进行suzuki偶联反应，制得中间体ⅰ；所述中间体ⅰ经水解、拆分，制得中间体ⅱ；所述中间体ⅱ与磷酸成盐，得到磷酸芦可替尼；
4、在所述中间体ⅰ、所述中间体ⅱ或所述磷酸芦可替尼的一步或多步的结晶操作中，加入除钯试剂，去除磷酸芦可替尼及其中间体中的重金属钯；所述中间体ⅰ的结构式如式ⅲ所示，所述中间体ⅱ的结构式如式ⅳ所示，所述磷酸芦可替尼的结构式如式ⅴ所示；
5、
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7、本专利技术中，除钯机理为络合反应(巯基基团)。本专利技术研究发现，不同的除钯试剂，不同的除钯试剂用量，除钯试剂在工艺的哪个操作单元加入，在哪个操作单元去除，对除钯效果都有很大的影响。本领域技术人员需要进行多次的实验筛选，才能找到合适的除钯试剂以及合适的除钯试剂比例。本专利技术提出的去除重金属钯的方法，具有优异的除钯效果，且在工艺操作中没有增加太多的操作步骤，同时确保除钯试剂能清除干净，不会在产品中残留，是一种理想的除钯方法。
8、进一步，在suzuki偶联反应结束后，中间体ⅰ粗品经萃取、浓缩，加入除钯试剂进行除钯；和/或在水解反应结束后，中间体ⅱ粗品经萃取、浓缩后，加入除钯试剂进行除钯，然后加入拆分剂进行反应；和/或所述中间体ⅱ加入碱性试剂反应后，进行吸附过滤、萃取、浓缩，加入除钯试剂进行除钯，然后加入磷酸反应，得到磷酸芦可替尼。
9、进一步，所述除钯试剂包括n-乙酰-l-半胱氨酸、巯基硅胶中的任一种或多种。
10、进一步，所述除钯试剂与式i所示化合物、式iii所示化合物和/或式iv所示化合物的重量比为0.1-2：1。
11、进一步，除钯反应温度为35℃～55℃，反应时间为1h-3h。
12、进一步，所述钯催化剂包括四(三苯基磷)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-二(二叔丁基膦)二茂铁]合二氯钯中的任一种或多种。
13、进一步，浓缩所得产物，先加入溶剂，加热至35℃～55℃后再加入所述除钯试剂，保温搅拌1h-3h。
14、进一步，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇中的任一种或多种混合。
15、本专利技术的目的之二在于提供一种钯含量＜1ppm的磷酸芦可替尼的制备方法，该方法实现了超低钯含量的磷酸芦可替尼的制备，对制备效率和药品质量的提升具有重要意义。
16、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
17、钯含量＜1ppm的磷酸芦可替尼的制备方法，采用前述方法进行制备。
18、进一步，所述方法包括如下步骤：
19、(1)以式ⅰ所示化合物和式ⅱ所示化合物为原料，在钯催化剂的作用下进行suzuki偶联反应，经分液、浓缩、结晶，制得中间体ⅰ；
20、(2)所述中间体ⅰ经水解，分液、浓缩，拆分，结晶，制得中间体ⅱ；
21、(3)所述中间体ⅱ与磷酸成盐，降温结晶获得磷酸芦可替尼；
22、在步骤(1)浓缩后结晶前加入除钯试剂，和/或在步骤(2)浓缩后拆分前加入除钯试剂，和/或在步骤(3)中先加入除钯试剂，再与磷酸成盐，制得所述钯含量＜1ppm的磷酸芦可替尼。
23、进一步，所述suzuki偶联反应的反应温度为80℃～100℃，反应时间为8小时，反应溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二甲亚砜中的任一种或多种混合。
24、进一步，步骤(2)中，水解反应的反应温度为-5℃～15℃，反应时间为2小时。
25、进一步，步骤(2)中，拆分剂为d-二对甲基苯甲酰酒石酸或酒石酸类拆分剂。
26、进一步，步骤(1)中，反应溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二甲亚砜中的任一种或多种，反应碱为碳酸钾、乙酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾中的任一种或多种；结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇中的任一种或多种；所述反应溶剂用量为式ⅰ所示化合物3-20倍重量，反应碱摩尔比用量为3-8eq，钯催化剂摩尔比用量为0.005-0.02eq，结晶溶剂用量为重量比的3-20倍，除钯试剂用量为式i所示化合物重量比的0.1-2倍。
27、进一步，步骤(2)中，水解用碱为氢氧化钠氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种或多种；水解用碱摩尔比用量为式iii所示化合物1.5-4eq，拆分时溶剂用量为重量比的10-20倍，酒石酸类拆分剂摩尔比用量为0.7-1.5eq，除钯试剂用量为式iii所示化合物重量比的0.1-2倍。
28、进一步，步骤(3)中，游离用碱性试剂为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾中的任一种或多种；游离用溶剂为乙酸乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.去除磷酸芦可替尼及其中间体中的重金属钯的方法，其特征在于，所述磷酸芦可替尼采用如下方法进行制备：以式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物为原料，在钯催化剂的作用下进行Suzuki偶联反应，制得中间体Ⅰ；所述中间体Ⅰ经水解、拆分，制得中间体Ⅱ；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在Suzuki偶联反应结束后，中间体Ⅰ粗品经萃取、浓缩，加入除钯试剂进行除钯；和/或在水解反应结束后，中间体Ⅱ粗品经萃取、浓缩后，加入除钯试剂进行除钯，然后加入拆分剂进行反应；和/或所述中间体Ⅱ加入碱性试剂反应后，进行吸附过滤、萃取、浓缩，加入除钯试剂进行除钯，然后加入磷酸反应，得到磷酸芦可替尼。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述除钯试剂包括N-乙酰-L-半胱氨酸、巯基硅胶中的任一种或多种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述除钯试剂与式I所示化合物、式III所示化合物和/或式IV所示化合物的重量比为0.1-2：1。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，除钯反应温度为35℃～55℃，反应时间为1h-3h。
6.根
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，浓缩所得产物，先加入溶剂，加热至35℃～55℃后再加入所述除钯试剂，保温搅拌1h-3h。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇中的任一种或多种混合。
9.钯含量＜1ppm的磷酸芦可替尼的制备方法，其特征在于，采用权利要求1-8任一项所述的方法进行制备。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
...【技术特征摘要】
1.去除磷酸芦可替尼及其中间体中的重金属钯的方法，其特征在于，所述磷酸芦可替尼采用如下方法进行制备：以式ⅰ所示化合物和式ⅱ所示化合物为原料，在钯催化剂的作用下进行suzuki偶联反应，制得中间体ⅰ；所述中间体ⅰ经水解、拆分，制得中间体ⅱ；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在suzuki偶联反应结束后，中间体ⅰ粗品经萃取、浓缩，加入除钯试剂进行除钯；和/或在水解反应结束后，中间体ⅱ粗品经萃取、浓缩后，加入除钯试剂进行除钯，然后加入拆分剂进行反应；和/或所述中间体ⅱ加入碱性试剂反应后，进行吸附过滤、萃取、浓缩，加入除钯试剂进行除钯，然后加入磷酸反应，得到磷酸芦可替尼。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述除钯试剂包括n-乙酰-l-半胱氨酸、巯基硅胶中的任一种或多种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述除钯试剂与式i所示化合物、式...
【专利技术属性】
技术研发人员：张霄，刘双，唐枭，
申请(专利权)人：重庆华邦胜凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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