【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化合物制备，具体涉及一种高纯度(hplc纯度＞99.95％)利格列汀的制备方法。
技术介绍
1、利格列汀(linagliptin)又名利拉利汀，是一种新的有效的选择性dpp-4抑制剂，可用于治疗2型糖尿病。利格列汀可以特异性的与dpp-4结合，抑制其降解作用，进而延长glp-1的作用时间，改善血糖水平。利拉利汀的结构式如下所示：
2、
3、目前公开的利格列汀主要合成方法如下：
4、路线一(参考cn101048409b、wo2014033746a2、cn104496989a、ca2586938a1)：
5、
6、路线二(参考cn112209929 a、cn105541844b、cn109761983b)：
7、
8、路线三(参考cn105906628b、cn105622609b、cn104844602b、cn104387390a、cn105073749a、wo2015004599a1)：
9、
10、对比这三条路线，路线一采用邻苯二甲酰亚氨基哌啶保护，此原料成本高，同时脱保护温度高，设备要求苛刻，不利于大规模生产；路线二相对与路线三是直接反应，中间无boc保护过程，所以质量相对较差，目前路线二合成的原料药目前由于价格优势主要销售孟加拉国、中东等非法规市场；路线三有boc保护的过程，所以此路线更能生产出高质量的原料药，从而销往欧美等高端原料药市场。但是路线三化合物ii纯度颜色影响化合物iii的纯度颜色，同时化
11、
技术实现思路
1、基于现有技术中存在的问题和不足，本专利技术旨在提供一种高纯度利格列汀的制备方法，与现有工艺相比，具有绿色环保、原材料易得、操作简单、产品纯度高等特点。最终产品hplc纯度＞99.95％，是符合药用质量标准的利格列汀。
2、一方面，本专利技术提供了一种利格列汀的制备方法，所述制备方法包括：
3、将化合物ii投入三氯甲烷中，与酸性催化剂在低温t1下反应至化合物ii≤1％，水层用三氯甲烷洗涤后，用nah在低温t2下调ph至12，加入二氯甲烷分得有机层，有机层加入溶剂(6)降温析出得到化合物iii，经溶剂(7)、活性炭脱色精制降温得利格列汀；所述化合物ii结构式如下：
4、
5、所述化合物iii结构式如下：
6、
7、具体地，所述的化合物ii与酸性催化剂的摩尔比为1：2-8。
8、优选地，所述的化合物ii与酸性催化剂的摩尔比为1：2-3。
9、具体地，所述的化合物ii与三氯甲烷的质量比为1：6-20。
10、优选地，所述的化合物ii与三氯甲烷的质量比为1：15。
11、具体地，所述的化合物ii与洗涤用的三氯甲烷的质量比为1：5；
12、具体地，所述的化合物ii与二氯甲烷的质量的比为1：2-10。
13、优选地，所述的化合物ii与二氯甲烷的质量的比为1：10。
14、具体地，所述的化合物ii与溶剂(6)的质量比为1：3-10。
15、优选地，所述的化合物ii与溶剂(6)的质量比为1：8。
16、具体地，所述的化合物iii与溶剂(7)的质量比为1：8-15。
17、具体地，所述的酸性催化剂包括盐酸、氢溴酸、三氟乙酸。
18、优选地，所述的酸性催化剂包括20％-36％的盐酸、15％-47％氢溴酸、40％-60％三氟乙酸。
19、进一步优选地，所述的酸性催化剂为25％的盐酸或30％的氢溴酸。
20、具体地，所述的溶剂(6)包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、丙酮、正庚烷中的一种或多种。
21、优选地，所述的溶剂(6)优选为乙醚。
22、具体地，所述的溶剂(7)包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮、正庚烷中的一种或多种。
23、优选地，所述的溶剂(7)为水和/或乙醇。
24、进一步优选地，所述的溶剂(7)为60％乙醇水溶液(乙醇重量占比60％)。
25、具体地，所述的低温t1为-18～-20℃。
26、具体地，所述的低温t2为-15～-20℃。
27、具体地，所述的降温析出温度为-5～5℃。
28、具体地，所述化合物ii的制备方法包括：
29、s1.将sm1、sm2、催化剂、相转移催化剂投入溶剂(1)中，升温反应至sm2≤1％，加入溶剂(2)降温析出得到化合物i；
30、s2.将步骤s1制备得到的化合物i、sm3、催化剂投入溶剂(3)中，升温反应至化合物i≤1％，加溶剂(4)降温析出得到化合物ii粗品，经过溶剂(5)精制后降温得化合物ii；
31、
32、具体地，步骤s1中所述的sm1、sm2、催化剂的摩尔比为1.0：1.2：1.1-2.0。
33、优选地，步骤s1中所述的sm1、sm2、催化剂的摩尔比为1.0：1.2：1.1-1.5。
34、具体地，步骤s1中所述的sm1与相转移催化剂的重量比为1：0.1。
35、具体地，步骤s1中所述的sm1与溶剂(1)的质量比为1:8-20。
36、优选地，步骤s1中所述的sm1与溶剂(1)的质量比为1:8-10。
37、具体地，步骤s1中所述的sm1与溶剂(2)的质量比为1:10-15。
38、优选地，步骤s1中所述的sm1与溶剂(2)的质量比为1:10。
39、具体地，步骤s1中所述的催化剂包括粉末碳酸钠、粉末碳酸钾、粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾中的一种或多种。
40、优选地，步骤s1中所述的催化剂为粉末碳酸钾。
41、具体地，步骤s1中所述的相转移催化剂包括苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、18-冠醚-6、15-冠醚、聚乙二醇中的一种或多种。
42、优选地，步骤s1中所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵和/或18-冠醚-6。
43、具体地，步骤s1中所述的溶剂(1)包括异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙酸异丙酯、甲苯中的一种或多种。
44、优选地，步骤s1中所述的溶剂(1)为n-甲基吡咯烷酮。
45、具体地，步骤s1中所述的溶剂(2)包括水、二氯甲烷、三氯甲烷、正庚烷中的一种或多种。
46、优选地，步骤s1中所述的溶剂(2)为水和/或正本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种利格列汀的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将化合物II投入三氯甲烷中，与酸性催化剂在低温T1下反应至化合物II≤1％，水层用三氯甲烷洗涤后，用NaH在低温T2下调pH至12，加入二氯甲烷分得有机层，有机层加入溶剂(6)降温析出得到化合物III，经溶剂(7)、活性炭脱色精制降温得利格列汀；所述化合物II结构式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物II与酸性催化剂的摩尔比为1：2-8；化合物II与三氯甲烷的质量比为1：6-20。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物II与洗涤用的三氯甲烷的质量比为1：5；化合物II与二氯甲烷的质量的比为1：2-10。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物II与溶剂(6)的质量比为1：3-10。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物III与溶剂(7)的质量比为1：8-15。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸性催化剂包括盐酸、氢溴酸、三氟乙酸。
7.根据权利要求1
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂(7)包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮、正庚烷中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述低温T1为-18～-20℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述低温T2为-15～-20℃。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述降温析出温度为-5～5℃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物II的制备方法包括：
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的SM1、SM2、催化剂的摩尔比为1.0：1.2：1.1-2.0；SM1与相转移催化剂的重量比为1：0.1。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的SM1与溶剂(1)的质量比为1：8-20；SM1与溶剂(2)的质量比为1：10-15。
15.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的催化剂包括粉末碳酸钠、粉末碳酸钾、粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾中的一种或多种。
16.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的相转移催化剂包括苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、18-冠醚-6、15-冠醚、聚乙二醇中的一种或多种。
17.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的溶剂(1)包括异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙酸异丙酯、甲苯中的一种或多种。
18.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的溶剂(2)包括水、二氯甲烷、三氯甲烷、正庚烷中的一种或多种。
19.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述的化合物I、SM3、催化剂的摩尔比为1：1.2：1.5-2.0。
20.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述的化合物I和溶剂(3)的质量比为1：10-20；化合物I和溶剂(4)的质量比为1：10-20。
21.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述的化合物II粗品和溶剂(5)的质量比为1：5-10。
22.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述的催化剂包括三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠中一种或多种。
23.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述的溶剂(3)包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
24.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述的溶剂(4)包括水、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
25.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述的溶剂(5)包括甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。
26.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤S1和步骤S2中所述的降...
【技术特征摘要】
1.一种利格列汀的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将化合物ii投入三氯甲烷中，与酸性催化剂在低温t1下反应至化合物ii≤1％，水层用三氯甲烷洗涤后，用nah在低温t2下调ph至12，加入二氯甲烷分得有机层，有机层加入溶剂(6)降温析出得到化合物iii，经溶剂(7)、活性炭脱色精制降温得利格列汀；所述化合物ii结构式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物ii与酸性催化剂的摩尔比为1：2-8；化合物ii与三氯甲烷的质量比为1：6-20。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物ii与洗涤用的三氯甲烷的质量比为1：5；化合物ii与二氯甲烷的质量的比为1：2-10。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物ii与溶剂(6)的质量比为1：3-10。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物iii与溶剂(7)的质量比为1：8-15。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸性催化剂包括盐酸、氢溴酸、三氟乙酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂(6)包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、丙酮、正庚烷中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂(7)包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮、正庚烷中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述低温t1为-18～-20℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述低温t2为-15～-20℃。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述降温析出温度为-5～5℃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物ii的制备方法包括：
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中所述的sm1、sm2、催化剂的摩尔比为1.0：1.2：1.1-2.0；sm1与相转移催化剂的重量比为1：0.1。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中所述的sm1与溶剂(1)的质量比为1：8-20；sm1与溶剂(2)的质量比为1：10-15。
15.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：何匡，屠佳秋，朱银龙，陈熠，袁晓虎，
申请(专利权)人：浙江手心制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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