高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种纯度富马酸伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：以5

【技术实现步骤摘要】
高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化合物制备领域，具体涉及一种高纯度(HPLC纯度＞99.9％)富马酸伏诺拉生的制备方法。

技术介绍

[0002]富马酸伏诺拉生(富马酸沃诺拉赞，TAK
‑
438，Vonoprazan fumarate)是日本武田制药研发的一种新型的抑制剂(PPI)，称为钾竞争酸阻滞剂(P
‑
CAB)，用于治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎(治愈及维持治疗)。目前已在日本、中国、菲律宾、泰国、新加坡等多个国家上市。
[0003]现有的PPI，例如兰索拉唑在酸存在下会转化为活性物质，并且不可逆地与质子泵的SH基团结合，从而抑制酶的活性，而富马酸伏诺拉生的碱性比现有的PPI高，高浓度地聚集在胃壁细胞的分泌细管中，长时间残留，以与钾离子竞争的方式可逆地抑制酶活性，并表现出强而持续的酸分泌抑制作用。
[0004]富马酸伏诺拉生的结构式如下所示：
[0005][0006]目前公开的富马酸伏诺拉生合成方法如下：
[0007]专利CN101300229(同WO2007026916)报道的合成路线如下：
[0008][0009]该路线采用先将酯还原为醇再氧化为醛，操作繁琐，且反应不易控制，使用价格昂贵的邻氟苯硼酸大大增加成本，不利工业化生产。
[0010]CN101300229中还公开了另一种制备方法：
[0011][0012]先与酯缩合，在强酸作用下合成吡咯环，但该路线采用先将酯还原为醇再氧化为醛，操作繁琐，且反应不易控制，收率低(总收率仅约为3％)，使用价格昂贵的四丁基过钌酸铵大大增加成本，不利于工业化生产。
[0013]专利CN102421753(同WO2010098351)报道的合成路线如下：
[0014][0015]该路线需要两步加氢，采用易燃的雷尼镍和剧毒的丙二腈，同时硼氢化钠还原制备得到的游离碱伏诺拉生，游离碱伏诺拉生未精制合成富马酸伏诺拉生，重复该实验发现纯度在95％～98％。不利于工业化生产。

技术实现思路

[0016]本专利技术要解决的问题是提供一种适合工业化的高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法。
[0017]为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种纯度富马酸伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：
[0018]1)、制备游离碱伏诺拉生(即，中间体II)：
[0019]以5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1[(吡啶
‑3‑
基)磺酰基]‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛为起始原料(即，起始物料I)，将起始原料溶于反应溶剂Ⅰ中，通过与甲胺类反应生成席夫碱；再用还原剂反应后盐析，获得游离碱伏诺拉生粗品，游离碱伏诺拉生粗品经过精制，得到游离碱伏诺拉生(即，中间体II)；
[0020]游离碱伏诺拉生(中间体II)的结构式为：
[0021][0022]2)、制备富马酸伏诺拉生：
[0023]游离碱伏诺拉生(即，中间体II)在反应溶剂Ⅱ中与富马酸成盐，再通过精制，得到富马酸伏诺拉生(高纯度的富马酸伏诺拉生)；
[0024]所述富马酸伏诺拉生的结构式为：
[0025][0026]作为本专利技术的富马酸伏诺拉生的制备方法的改进，所述步骤1)为：
[0027]将起始原料(起始物料I)溶于反应溶剂Ⅰ中，加入甲胺类于
‑
20℃～100℃反应2～16h(优选
‑
15℃～45℃反应2～6h，更优选10～20℃反应2～4h)，起始原料与甲胺类的摩尔比为1：1.0～3.0(优选1:1.1～2.0)；
[0028]所得的反应液降温至≤20℃(降温至0℃～5℃)，再加入还原剂于
‑
10～20℃反应1～10小时(优选0～5℃反应1h)，得到含游离碱伏诺拉生粗品的反应产物；所述还原剂与起始原料的摩尔比为0.2～2.0:1(优选0.8～1.5:1，更优选1:1～1.2：1)；
[0029]将所述含游离碱伏诺拉生粗品的反应产物先调节pH值为5～6，然后加入无机盐溶液，降温至0
±
5℃，从而析出游离碱伏诺拉生粗品；所述无机盐溶液是浓度为5％～饱和的无机盐水溶液(20℃溶解度)，无机盐溶液与起始原料的质量比为1～3:1。
[0030]作为本专利技术的富马酸伏诺拉生的制备方法的进一步改进，步骤1)中的精制为：
[0031]将游离碱伏诺拉生粗品加入至精制用溶剂Ⅰ中溶解，然后调pH值为4～11(优选6～8)，加水，降温至0
±
5℃保温2
±
0.5h，得游离碱伏诺拉生(为纯度≥99.0％的精品)。
[0032]在本专利技术中：
[0033]反应溶剂Ⅰ的用量一般是起始原料(起始物料I)的5～10质量倍；
[0034]精制用溶剂Ⅰ的用量一般为游离碱伏诺拉生粗品3～8质量倍；
[0035]水的用量一般为精制用溶剂Ⅰ的1～1.5质量倍。
[0036]作为本专利技术的富马酸伏诺拉生的制备方法的进一步改进，步骤1)中：
[0037]甲胺类为无水甲胺、甲胺水溶液、甲胺盐酸盐、甲胺硫酸盐、甲胺硝酸盐或甲胺醇溶液中的至少其中一种；优选：甲胺类为质量浓度为30％的甲胺异丙醇溶液、甲胺甲醇溶液。
[0038]还原剂为NaH、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、硼烷四氢呋喃中的至少其中一种；优选硼氢化钠。
[0039]反应溶剂Ⅰ为水、二甲苯、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或醇类溶剂中的至少其中一种；优选反应溶剂Ⅰ为甲醇。
[0040]精制用溶剂Ⅰ为水、乙腈、乙酸乙酯、2
‑
甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲基亚砜、氯仿或醇类溶剂中的至少其中一种；优选精制用溶剂Ⅰ为甲醇、水。
[0041]所述无机盐溶液(用于盐析)中的无机盐为氯化钠、氯化铵、氯化钾；优选饱和盐水溶液，特别是氯化钠的饱和水溶液。
[0042]作为本专利技术的富马酸伏诺拉生的制备方法的进一步改进，所述步骤2)：
[0043]将游离碱伏诺拉生(即，中间体II)溶于反应溶剂Ⅱ中，再加入富马酸于20℃～100℃(优选20℃～75℃)反应1～1.5h，再降温至10
±
2℃保温1
±
0.1h，得富马酸伏诺拉生粗品；
[0044]富马酸与中间体II的摩尔比为1.0～1.5：1。
[0045]作为本专利技术的富马酸伏诺拉生的制备方法的进一步改进，所述步骤2)的精制为：
[0046]将富马酸伏诺拉生粗品加入至精制用溶剂Ⅱ中溶解，升温至40℃～100℃(优选40℃～80℃)后加入活性炭脱色(脱色时间约为10分钟)后过滤，所得滤液再降温至5℃保温2
±
0.5h，过滤，得到高纯度的富马酸伏诺拉生；
[0047本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)、制备游离碱伏诺拉生：以5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1[(吡啶
‑3‑
基)磺酰基]
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛为起始原料，将起始原料溶于反应溶剂Ⅰ中，通过与甲胺类反应生成席夫碱；再用还原剂反应后盐析，获得游离碱伏诺拉生粗品，游离碱伏诺拉生粗品经过精制，得到游离碱伏诺拉生；游离碱伏诺拉生的结构式为：2)、制备富马酸伏诺拉生：游离碱伏诺拉生在反应溶剂Ⅱ中与富马酸成盐，再通过精制，得到富马酸伏诺拉生；所述富马酸伏诺拉生的结构式为：2.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，所述步骤1)为：将起始原料溶于反应溶剂Ⅰ中，加入甲胺类于
‑
20℃～100℃反应2～16h，起始原料与甲胺类的摩尔比为1：1.0～3.0；所得的反应液降温至≤20℃，再加入还原剂于
‑
10～20℃反应1～10小时，得到含游离碱伏诺拉生粗品的反应产物；所述还原剂与起始原料的摩尔比为0.2～2.0:1；将所述含游离碱伏诺拉生粗品的反应产物先调节pH值为5～6，然后加入无机盐溶液，降温至0
±
5℃，从而析出游离碱伏诺拉生粗品；所述无机盐溶液是浓度为5％～饱和的无机盐水溶液，无机盐溶液与起始原料的质量比为1～3:1。3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的精制为：将游离碱伏诺拉生粗品加入至精制用溶剂Ⅰ中溶解，然后调pH值为4～11，加水，降温至0
±
5℃保温2
±
0.5h，得游离碱伏诺拉生。...

【专利技术属性】
技术研发人员：何匡，朱银龙，袁晓虎，吴依阳，程超，黄凯，金靖杰，
申请(专利权)人：浙江手心制药有限公司，
类型：发明
国别省市：