一种加巴喷丁的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种式Ⅰ化合物的制备方法，涉及药物合成领域。该制备方法以环己基氯为原料，经过氰化、取代、加氢反应生成产物。本发明专利技术提供的制备加巴喷丁的制备方法原料简单、步骤相对简化、不需要经过加巴喷丁盐酸盐的中间体过程，可直接合成高纯度的加巴喷丁，缩短生产周期，且显著提高了产物的收率，解决的了传统工艺不易于工业化生产的缺点。所述式Ⅰ的结构如下：如下：如下：

【技术实现步骤摘要】
一种加巴喷丁的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种巴喷丁的制备方法。

技术介绍

[0002]加巴喷丁，化学名称为1
‑
(氨甲基)环己烷乙酸，又称1
‑
(甲氨基)环己烷乙酸，分子式为C9H
17
NO2，是美国Warner
‑
Lanbert公司首先开发的抗癫痫药，于1993年首次在英国上市。
[0003]其结构式如下所示。
[0004][0005]加巴喷丁是γ－氨基丁酸(GABA)的衍生物，其药理作用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是通过改变GABA代谢产生的。它具有耐受性良好，副作用轻微的优点。加巴喷丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用，另外，在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性侧索硬化模型中也显示作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障，同其它抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。用于常规抗癫痫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痫患者，以及局限性发作并继而全身化的癫痫患者的附加治疗。
[0006]现有的加巴喷丁的制备方法如下：
[0007]路线一：
[0008][0009]如专利201510507555.X公开的一种加巴喷丁的合成方法，将环乙酮和氰乙酸乙酯在液氨的无水异丙醇溶液中进行加成成环反应；向2,4
‑
二氧
‑3‑
氮杂
‑
螺[5,5]十一烷
‑
1,5
‑
二腈铵盐以H2SO4为催化剂、在高温液态水中进行水解反应；向1,1
‑
环已基二乙二酸加入五氧化二磷在二氯乙烷溶剂中进行脱水反应；将1,1
‑
环己基二乙酸酐在氨水中下进行氨解反应；将1,1
‑
环已基乙二酸乙酰胺进行hofmann降解反应。需要先合成中间体环己基二乙酸，然后再反应合成环己基二乙酸单酰胺，步骤比较繁琐，而且该制备方法得到的产物收率仅为48.2％
‑
51.1％。
[0010]路线二：
[0011][0012]如专利20150105806.4公开了一种合成加巴喷丁的方法，将环己酮和丙二酸二乙酯以四氯化锆为催化剂、在非质子溶剂中于
‑5‑
5℃进行，加成消去反应；将第一步所得产物在醇溶剂中进行迈克尔加成；将第二步所得产物同氢气以Pd为催化剂进行加氢反应；将第三步所得产物在盐酸条件下进行水解反应；将第四步所得产物进行离子交换。但是产物的收率仅为43.2％
‑
46.3％。
[0013]因此工业上化迫切需要改进这些问题来实现加巴喷丁的产业化。本专利技术提供的加巴喷丁制备原料简单便宜、方法操作简单、制备得到的产品收率高、纯度也高，适宜大规模推广。

技术实现思路

[0014]本专利技术针对上述问题，提供了一种高收率、高纯度的加巴喷丁制备方法。
[0015]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0016]提供了一种加巴喷丁的制备方法，以环己基氯为原料，经过氰化、取代、加氢反应生成产物，合成路线如下所示：
[0017][0018]所述的制备方法，包括以下步骤：
[0019]1)环己基氯加入溶剂，与氰化四丁基铵混合，加入催化剂进行氰化反应，萃取、浓缩得到化合物2；
[0020]2)化合物2加溶剂溶解，降温，加入二异丙基氨基锂，反应一段时间后滴加溴乙酸叔丁，萃取、浓缩、纯化得到反应得化合物3；
[0021]3)化合物3加盐酸
‑
二氧六环溶解，反应得化合物4；
[0022]4)化合物4加入催化剂和助剂，通入氢气，反应得到产物Ⅰ。
[0023]优选地，步骤1)所述溶剂选自乙腈或二甲亚砜中的任一种；进一步优选地，步骤1)所述溶剂为乙腈。
[0024]优选地，步骤1)所述的催化剂选自CuI、CuCl、CuBr、TBAI中的至少一种；进一步优选地，步骤1)所述的催化剂为CuI和TBAI。
[0025]优选地，步骤1)所述的氰化反应的温度为20
‑
30℃，反应时间为10
‑
24h；进一步优选地，步骤1)所述的氰化反应的温度为25℃，反应时间为18h。
[0026]优选地，步骤1)所述的环己基氯与氰化四丁基铵的摩尔比为1：1.5
‑
2；进一步优选地，所述的环己基氯与氰化四丁基铵的摩尔比为1：1.8。
[0027]优选地，所述的TBAI与氰化四丁基铵的摩尔比为1：15
‑
40；进一步优选地，所述的TBAI与氰化四丁基铵的摩尔比为1：20
‑
25；最优选地，为1：22.5。
[0028]12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲亚砜中的任一种；最优选地，步骤2)所述的溶剂为四氢呋喃。
[0029]优选地，步骤2)所述的二异丙基氨基锂、溴乙酸叔丁酯与化合物2的摩尔比为1
‑
2：1
‑
1.5：1；进一步优选地，所述的二异丙基氨基锂、溴乙酸叔丁酯与化合物2的摩尔比为1.5：1.2：1。
[0030]优选地，步骤2)所述的降温为降温至
‑
80～
‑
75℃，进一步优选地，为
‑
78℃。
[0031]优选地，步骤4)所述的催化剂选自钯碳、Raney镍或铑碳中的至少一种；进一步优选地，步骤4)所述的催化剂选自钯碳。
[0032]优选地，步骤4)所述的助剂为有机酸、无机酸、有机碱或无机碱中的至少一种；进一步优选地，步骤4)所述的助剂选自氢氧化钠、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一种。
[0033]优选地，所述的氢氧化钠的质量百分数为40
‑
60％。
[0034]优选地，步骤4)所述的反应的具体条件为：压力为0.9
‑
1.2Mpa，时间为4
‑
12h，温度为30
‑
60℃；进一步优选地，步骤4)所述的反应的具体条件为：压力为1Mpa，时间为8h，温度为50℃。
[0035]与现有技术相比，本专利技术的有益技术效果为：
[0036]本专利技术提供的制备加巴喷丁的制备方法原料简单、步骤相对简化、不需要经过加巴喷丁盐酸盐的中间体过程，可直接合成高纯度的加巴喷丁，缩短生产周期，且显著提高了产物的收率，解决的了传统工艺不易于工业化生产的缺点。
具体实施方式
[0037]为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本专利技术，但下述实施例仅为本专利技术的优选实施例，并非全部。基
于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本专利技术的保本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，以环己基氯为原料，经过氰化、取代、加氢反应生成产物，合成路线如下所示：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)环己基氯加入溶剂，与氰化四丁基铵混合，加入催化剂进行氰化反应，萃取、浓缩得到化合物2；2)化合物2加溶剂溶解，降温，加入二异丙基氨基锂，反应一段时间后滴加溴乙酸叔丁，萃取、浓缩、纯化得到反应得化合物3；3)化合物3加盐酸
‑
二氧六环溶解，反应得化合物4；4)化合物4加入催化剂和助剂，通入氢气，反应得到产物Ⅰ。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述溶剂选自乙腈或二甲亚砜中的任一种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述溶剂为乙腈。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的催化剂选自CuI、CuCl、CuBr、TBAI中的至少一种。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的催化剂为CuI和TBAI。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的氰化反应的温度为20
‑
30℃，反应时间为10
‑
24h。8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的环己基氯与氰化四丁基铵的摩尔比为1：1.5
‑
2。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的环己基氯与氰化四丁基铵的摩尔比为1：1.8。10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的TBAI与氰化四丁基铵的摩尔比为1：15
‑
40。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的TBAI与氰...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭家荣，何匡，朱银龙，袁晓虎，吴依阳，黄凯，
申请(专利权)人：浙江手心制药有限公司，
类型：发明
国别省市：