一种高纯度丁卡因原料药的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度丁卡因原料药的制备方法，属于医药化工合成技术领域。采用对氨基苯甲酸为起始原料，与正溴丁烷在缚酸剂中反应制备出对丁氨基苯甲酸，再与N,N

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度丁卡因原料药的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化工合成
，更具体地说，本专利技术涉及一种高纯度丁卡因原料药的制备方法。

技术介绍

[0002]丁卡因(分子式：C
15
H
24
N2O2，CAS号：94
‑
24
‑
6)，化学名为4
‑
(丁氨基)苯甲酸
‑2‑
(二甲氨基)乙酯。丁卡因是作为局部麻醉药，可用于神经阻滞麻醉，硬外膜麻醉，以及浸润麻醉等。
[0003]CN109761835B、CN105646261B公布了一种盐酸丁卡因的制备方法，使用对氨基苯甲酸与正丁醛在钯催化下，通过碳加氢还原制备出对丁氨基苯甲酸，再与N,N
‑
二甲基乙醇胺反应，经盐酸成盐制得盐酸丁卡因。二者都使用高压氢化设备，操作存在一定安全风险，不利于生产放大。
[0004]CN115466190A公布了一种使用4
‑
丁氨基苯甲酸乙酯与N,N
‑
二甲基乙醇胺在甲苯中加入乙醇钠乙醇溶液，升温至110～135℃反应3～5小时，加入甲苯降温至20～30℃加入盐酸，收集水相，加入乙酸乙酯后，用20％氢氧化钠中和pH至10～12，收集有机相减压浓缩至干，加入丙酮溶解后再加入水中析出丁卡因粗品，再用正庚烷、甲基叔丁基醚及纯化水的混合溶液升温溶解，分去水层后，活性炭吸附，过滤后溶液降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，低于27℃减压干燥至干，得到丁卡因成品。由于丁卡因熔点较低(41～45℃)，使用正庚烷(沸点98℃)、甲基叔丁基醚(沸点55℃)等高沸点有机溶剂重结晶，当操作环境温度超过20℃离心过滤时，固体十分容易复溶，且无法27℃以下干燥至相关溶剂残留符合药品规定限度，收率低(总收率25％)，由于使用较多化试并且操作繁琐，导致成本较高，不利于丁卡因原料药工业化生产。

技术实现思路

[0005]为了解决上述现有技术的严重不足，本专利技术提供了一种高纯度丁卡因原料药的制备方法，相对于现有技术方法操作更简单，明显提高了收率，降低了成本，更适用于药品实际生产。
[0006]本专利技术提供的技术方案如下：
[0007]一种高纯度丁卡因原料药的制备方法，包括以下步骤：
[0008]以对氨基苯甲酸为起始原料，与正溴丁烷在缚酸剂中90～100℃反应，反应完毕，降温后加入盐酸，搅拌均匀，再加入纯化水，降温后搅拌析晶，过滤干燥，得到对丁氨基苯甲酸；将对丁氨基苯甲酸与N,N
‑
二甲基乙醇胺在碱催化剂催化下反应，反应完毕后浓缩至干，加纯化水溶解，采用二氯甲烷萃取并用盐酸成盐，过滤出固体，干燥后得盐酸丁卡因粗品；将盐酸丁卡因粗品用有机溶剂混悬，用碱试剂中和至中性，水洗并收集有机层，无水硫酸钠干燥后，降温后析晶，过滤，滤饼减压干燥至干得丁卡因原料药。
[0009]进一步地，采用对氨基苯甲酸为起始原料与正溴丁烷在缚酸剂中反应，反应完毕，
盐酸中和后，加水析出对丁氨基苯甲酸。再与N,N
‑
二甲基乙醇胺在碱性催化剂催化下反应，反应完毕，浓缩至干，加纯化水溶解，二氯甲烷萃取后经盐酸成盐，过滤出固体，干燥，备出盐酸丁卡因粗品。将盐酸丁卡因粗品用二氯甲烷混悬，用三乙胺中和至中性，水洗并收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥后，降温至
‑
5～0℃，析晶2小时，过滤，滤饼于20～40℃减压干燥至干得丁卡因成品。
[0010]进一步地，所述方法包括以下步骤：
[0011][0012]步骤一：以对氨基苯甲酸为起始原料，与正溴丁烷在缚酸剂中90～100℃反应，反应完毕，降温至40～50℃加入盐酸，搅拌均匀，再加入纯化水，降温至0～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，干燥，得对丁氨基苯甲酸。
[0013]步骤二：将对丁氨基苯甲酸与N,N
‑
二甲基乙醇胺在碱催化剂催化下反应，反应完毕，浓缩至干，加纯化水溶解，二氯甲烷萃取并用盐酸成盐，过滤出固体，干燥，得盐酸丁卡因粗品。
[0014]步骤三：将盐酸丁卡因粗品用有机溶剂混悬，用碱试剂中和至中性，水洗并收集有机层，无水硫酸钠干燥后，降温至
‑
5～0℃，析晶2小时，过滤，滤饼减压干燥至干得丁卡因成品。
[0015]进一步地，对氨基苯甲酸与正溴丁烷在缚酸剂中反应完毕，降温至40～50℃加入盐酸。
[0016]进一步地，对氨基苯甲酸与正溴丁烷在缚酸剂中反应完毕，降温后加入盐酸，搅拌
均匀，再加入纯化水，降温至0～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤干燥，得到对丁氨基苯甲酸。
[0017]进一步地，将盐酸丁卡因粗品用有机溶剂混悬，用碱试剂中和至中性，水洗并收集有机层，无水硫酸钠干燥后，降温至
‑
5～0℃，析晶2小时，过滤，滤饼减压干燥至干得丁卡因原料药。
[0018]进一步地，对氨基苯甲酸、正溴丁烷、缚酸剂的质量比为38～40:32～34:1～2，对丁氨基苯甲酸、N,N
‑
二甲基乙醇、碱催化剂的质量比为38～40:84～86:1。
[0019]进一步地，所述缚酸剂为碱式盐或有机碱。
[0020]进一步地，所述碱式盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸锂中的一种或多种；所述有机碱为二乙胺、三乙胺、异丙胺中的一种或多种。
[0021]进一步地，所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、叔丁基钾或氢化钠。
[0022]进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷。
[0023]进一步地，所述碱试剂为三乙胺。
[0024]有益效果
[0025]本专利技术的技术方案没有使用易燃易爆的氢气，不需要在高压条件下反应，因此，比现有采用正丁醛反应再高压氢化钯碳还原的工艺更安全，因为本专利技术工艺避免了高压氢化还原的高危反应操作步骤。
[0026]本专利技术采用沸点更低的二氯甲烷(沸点39℃)溶解盐酸丁卡因粗品，溶剂更容易干燥，溶剂残留更低，成品纯度99.9％以上，操作步骤少，总收率超过45％，比现有技术方法操作更简单，明显提高了收率，降低了成本，更适用于药品实际生产。
附图说明
[0027]图1为实施例1制备的丁卡因原料药的有关物质测定的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0028]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例只是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0029]本专利技术实施例1：
[0030]在300L搪玻璃反应釜中，加正溴丁烷33.0kg，开启搅拌，称取对氨基苯甲酸40.0kg，碳酸钾1.0kg加入反应釜中，夹套升温至90℃搅拌反应3h。缓慢加入盐酸18.5kg，加毕降温至2℃，滴加水20.0kg，搅拌析晶3小时，过滤、干燥得对丁氨基苯甲酸40本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度丁卡因原料药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以对氨基苯甲酸为起始原料，与正溴丁烷在缚酸剂中90～100℃反应，反应完毕，降温后加入盐酸，加水析出对丁氨基苯甲酸；将对丁氨基苯甲酸与N,N
‑
二甲基乙醇胺在碱催化剂催化下反应，反应完毕后浓缩至干，加纯化水溶解，采用二氯甲烷萃取并用盐酸成盐，过滤出固体，干燥后得盐酸丁卡因粗品；将盐酸丁卡因粗品用有机溶剂混悬，用碱试剂中和至中性，水洗并收集有机层，无水硫酸钠干燥后，降温后析晶，过滤，滤饼减压干燥至干得丁卡因原料药。2.根据权利要求1所述的高纯度丁卡因原料药的制备方法，其特征在于，对氨基苯甲酸与正溴丁烷在缚酸剂中反应完毕，降温至40～50℃加入盐酸。3.根据权利要求1所述的高纯度丁卡因原料药的制备方法，其特征在于，对氨基苯甲酸与正溴丁烷在缚酸剂中反应完毕，降温后加入盐酸，搅拌均匀，再加入纯化水，降温至0～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤干燥，得到对丁氨基苯甲酸。4.根据权利要求1所述的高纯度丁卡因原料药的制备方法，其特征在于，将盐酸丁卡因粗品用有机溶剂混悬，用碱试剂中和至中性，水洗并收集...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚俊华，陈锋，盛新春，施婷婷，
申请(专利权)人：江苏万高药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：