富马酸伏诺拉生的制备方法技术

本发明专利技术提供了富马酸伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：（1）将式I化合物进行叠氮化反应，得到式Ⅱ化合物；（2）将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物环化，得到式Ⅳ化合物；（3）将式Ⅳ化合物与式

【技术实现步骤摘要】
富马酸伏诺拉生的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及富马酸伏诺拉生及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]富马酸伏诺拉生(Vonoprazan fumarate)是由日本武田公司开发的一种新型胃酸分泌抑制剂。
[0003]富马酸伏诺拉生的化学名称为5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基
‑1‑
(3
‑
吡啶基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑ꢀ
甲胺富马酸盐，结构式如下所示：
[0004][0005]CN102421753A公开了一种伏诺拉生的合成路线，以5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑2‑
氯
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
腈为原料，总收率约为39％。该专利公开的反应路线中的一个中间体在制备时易发生副反应且后处理困难，导致产品收率降低。
[0006]因此，针对伏诺拉生收率低的问题，提供一种高纯度和高收率的富马酸伏诺拉生的制备方法显得尤为重要。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供一种富马酸伏诺拉生及其中间体的制备方法。通过本专利技术公开的反应路线制备富马酸伏诺拉生的总收率达到60％以上。
[0008]本专利技术采用的技术方案是：
[0009]本专利技术公开了一种制备式
Ⅶ
>所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0010][0011]将式Ⅳ所示化合物与式
Ⅵ
所示化合物进行缩合反应，得到式
Ⅶ
所示化合物
[0012][0013]上述缩合反应催化剂是有机铑试剂和酸催化剂。优选的，所述有机铑试剂是二聚醋酸铑。其中，酸催化剂可以是三氟乙酸，三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)等。
[0014]如上述方法制得的式
Ⅶ
所示化合物用酸脱保护得伏诺拉生游离碱；再将所述伏诺拉生游离碱与富马酸成盐得到伏诺拉生富马酸盐。
[0015]在本专利技术的另一个方面，本专利技术还公开了一种式Ⅳ所示化合物，作为制备富马酸伏诺拉生的中间体：
[0016][0017]在本专利技术的另一个方面，本专利技术还公开了上述式Ⅳ所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物环化，得到式Ⅳ所示化合物
[0018][0019]上述环化反应催化剂是铜催化剂和配体。所述铜催化剂是乙酸亚铜，乙酸铜，硫酸铜或碘化亚铜。优选的，所述铜催化剂是乙酸铜。所述配体选自氨基苯酚，苯二胺,苯二酚和苯胺中的一种，其中，氨基苯酚可选为2
‑
氨基苯酚，3
‑
氨基苯酚或4
‑
氨基苯酚；苯二胺可选为邻苯二胺，间苯二胺或对苯二胺；苯二酚可选为邻苯二酚，间苯二酚或对苯二酚。进一步优选的，配体是2
‑
氨基苯酚，3
‑
氨基苯酚，4
‑
氨基苯酚，邻苯二酚或对苯二酚。
[0020]在本专利技术的另一个方面，本专利技术还公开了一种式Ⅱ所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0021][0022]将式I所示化合物进行叠氮化反应，得到式Ⅱ所示化合物
[0023][0024]上述叠氮化反应中，所用叠氮化试剂选自叠氮化钠，叠氮化钾，叠氮化锂，叠氮化镁，叠氮化铯和叠氮化钡中的一种。优选的，叠氮化试剂是叠氮化钠。进一步优选的，步骤(1) 所述叠氮化反应体系还包括氯化试剂和三苯基膦。其中所述氯化试剂选自氯化亚砜，草酰氯和三氯异氰脲酸中的一种。
[0025]在本专利技术的另一个方面，本专利技术公开了一种富马酸伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：
[0026](1)将式I所示化合物进行叠氮化反应，得到式Ⅱ所示化合物
[0027][0028](2)将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物环化，得到式Ⅳ所示化合物
[0029][0030](3)将式Ⅳ所示化合物与式
Ⅵ
所示化合物进行缩合反应，得到式
Ⅶ
所示化合物
[0031][0032](4)式
Ⅶ
所示化合物用酸脱保护得伏诺拉生游离碱；
[0033](5)伏诺拉生游离碱与富马酸成盐得到伏诺拉生富马酸盐。
[0034]所述步骤(1)叠氮化反应中，所用叠氮化试剂选自叠氮化钠，叠氮化钾，叠氮化锂，叠氮化镁，叠氮化铯和叠氮化钡中的一种。优选的，叠氮化试剂是叠氮化钠。进一步优选的，步骤(1)所述叠氮化反应体系还包括氯化试剂和三苯基膦。其中所述氯化试剂选自氯化亚砜，草酰氯和三氯异氰脲酸中的一种。
[0035]所述步骤(2)中环化反应催化剂是铜催化剂和配体。所述铜催化剂是乙酸亚铜，乙酸铜，硫酸铜或碘化亚铜。优选的，所述铜催化剂是乙酸铜。所述配体选自氨基苯酚，苯二胺，苯二酚和苯胺中的一种，其中，氨基苯酚可选为2
‑
氨基苯酚，3
‑
氨基苯酚或4
‑
氨基苯酚；苯二胺可选为邻苯二胺，间苯二胺或对苯二胺；苯二酚可选为邻苯二酚，间苯二酚或对苯二酚。进一步优选的，配体是2
‑
氨基苯酚，3
‑
氨基苯酚，4
‑
氨基苯酚，邻苯二酚或对苯二酚。
[0036]所述步骤(3)中缩合反应催化剂是有机铑试剂和酸催化剂。优选的，所述有机铑试剂是二聚醋酸铑。其中，酸催化剂可以是三氟乙酸，三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)等。
[0037]在本专利技术的另一个方面，本专利技术还公开了一种制备式VI所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤，
[0038][0039]将式V所示化合物与三甲基硅烷化试剂进行缩合反应，得到式
Ⅵ
所示化合物
[0040][0041]上述三甲基硅烷化试剂选自三甲基碘硅烷，三甲基溴硅烷，六甲基二硅氮烷和三甲基硅烷基二乙基胺中的一种。在一些实施例中，三甲基碘硅烷由三甲基氯硅烷(Me3SiCl)和NaI反应制得。
[0042]根据本专利技术的方法合成富马酸伏诺拉生，与现有技术相比，富马酸伏诺拉生的总
产率提升到60％以上，产率有了大幅提高。此外，化合物式Ⅳ可以用作制备富马酸伏诺拉生的新中间体。
[0043]尽管在各个步骤中所获得的化合物可以以反应混合物或粗产物的形式用于下一反应，它们也可以通过已知的分离及纯化手段如重结晶、蒸馏、色谱法等方法，将各个步骤中获得的化合物容易地从对应反应混合物中分离及纯化。
[0044]本专利技术公开的富马酸伏诺拉生制备方法的详细反应路线如下所示：
[0045][0046]步骤(1)中，叠氮反应体系包括叠氮化试剂。在一些具体的实施例中，叠氮反应体系还包括三苯基膦和氯化试剂，其中氯化试剂可以选自氯化亚砜、草酰氯，三氯异氰脲酸等。反应溶剂选自四氢呋喃，2
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式
Ⅶ
所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将式Ⅳ所示化合物与式
Ⅵ
所示化合物进行缩合反应，得到式
Ⅶ
所示化合物2.根据权利要求1所述式
Ⅶ
所示化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应催化剂包含有机铑试剂和酸催化剂。3.根据权利要求2所述式
Ⅶ
所示化合物的制备方法，其特征在于，所述有机铑试剂是二聚醋酸铑。4.一种式Ⅳ所示化合物：5.一种制备权利要求4所述式Ⅳ所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物进行环化反应，得到式Ⅳ所示化合物
6.根据权利要求5所述式Ⅳ所示化合物的制备方法，其特征在于，所述环化反应催化剂是铜催化剂和配体。7.根据权利要求6所述式Ⅳ所示化合物的制备方法，其特征在于，所述铜催化剂是乙酸亚铜，乙酸铜，硫酸铜或碘化亚铜。8.根据权利要求6所述式Ⅳ所示化合物的制备方法，其特征在于，所述配体选自氨基苯酚，苯二胺，苯二酚和苯胺中的一种。9.一种式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将式I进行叠氮化反应，得到式Ⅱ所示化合物10.根据权利要求9所述式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于，所述叠氮化反应中，所用叠氮化试剂选自叠氮化钠，叠氮化钾，叠氮化锂，叠氮化镁，叠氮化铯和叠氮化钡中的一种。11.一种富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：先将由按权利要求1方法制得的式
Ⅶ
所示化合物用酸脱保护得伏诺拉生游离碱；再将所述伏诺拉生游离碱与富马酸成盐得到伏诺拉生富马酸盐。12.一种富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐晓东，王益平，韩延春，鲍晓伟，
申请(专利权)人：北京福元医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：