用于抑制CYP27A1基因表达的双链核糖核酸及其修饰物、缀合物和用途制造技术

本公开涉及用于抑制CYP27A1基因表达的双链核糖核酸及其修饰物、缀合物和用途。具体来说，本公开涉及一种用于抑制CYP27A1基因表达的双链核糖核酸、双链核糖核酸修饰物、双链核糖核酸缀合物、药物组合物和用途，以及用于抑制细胞内CYP27A1基因表达的方法。本公开提供的双链核糖核酸，能够在细胞内结合形成RNA诱导沉默复合物(RISC)，切割CYP27A1基因转录的mRNA，高效、特异地抑制CYP27A1基因的表达，用于治疗CYP27A1基因介导的疾病，在临床疾病治疗中具有重要应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本公开属于生物医药领域，具体来说，本公开涉及一种用于抑制cyp27a1基因表达的双链核糖核酸、双链核糖核酸修饰物、双链核糖核酸缀合物、药物组合物和用途，以及用于抑制细胞内cyp27a1基因表达的方法。

技术介绍

1、线粒体胆固醇27-羟化酶(cyp27a1)是一种多功能细胞色素p450羟化酶，催化胆汁酸生物合成酸性途径合成的第一步，即胆固醇27位的羟基化反应，由于胆固醇转化为胆汁酸是从体内清除胆固醇的主要途径，因此这种蛋白质对于整体胆固醇稳态很重要。该基因的突变导致脑腱黄色瘤病，脑腱黄色瘤病是一种罕见的常染色体隐性脂质贮积病。

2、胆汁酸(ba)是一种由胆固醇合成的两亲类固醇分子。有两种合成胆汁酸的方法。胆汁酸合成的主要途径是由胆固醇7α-羟化酶(cyp7a1)介导，它是一种限速酶，小部分(3％～18％)的ba是通过甾醇催化的旁路途径合成的27-羟化酶(cyp27a1)、氧甾醇和类固醇7-α-羟化酶(cyp7b1)。ba不仅可以改善脂溶性营养素的吸收，还可以通过特定的二酸激活的核和膜结合受体调节许多代谢过程，包括脂质、葡萄糖和能量稳态。这些受体本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种双链核糖核酸，所述双链核糖核酸包括正义链和反义链，所述正义链与所述反义链互补和/或基本上反向互补形成所述双链核糖核酸的双链区；

2.根据权利要求1所述的双链核糖核酸，其中，所述靶标序列选自如SEQ ID NO:8～32、SEQ ID NO:911、SEQ ID NO:913、SEQ ID NO:916～918、SEQ ID NO:921～934任一项所示的核苷酸序列，所述正义链包含如SEQ ID NO:8～32、SEQ ID NO:911、SEQ ID NO:913、SEQ IDNO:916～918、SEQ ID NO:921～934任一项所示的核苷酸序列中至少15个...

【技术特征摘要】

1.一种双链核糖核酸，所述双链核糖核酸包括正义链和反义链，所述正义链与所述反义链互补和/或基本上反向互补形成所述双链核糖核酸的双链区；

2.根据权利要求1所述的双链核糖核酸，其中，所述靶标序列选自如seq id no:8～32、seq id no:911、seq id no:913、seq id no:916～918、seq id no:921～934任一项所示的核苷酸序列，所述正义链包含如seq id no:8～32、seq id no:911、seq id no:913、seq idno:916～918、seq id no:921～934任一项所示的核苷酸序列中至少15个连续核苷酸组成的序列a，所述反义链包含如seq id no:8～32、seq id no:911、seq id no:913、seq idno:916～918、seq id no:921～934任一项所示的核苷酸序列中至少15个连续核苷酸组成的序列反向互补的序列b。

3.根据权利要求1或2所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链由15-28个核苷酸组成，优选19-25个核苷酸，更优选19-23个核苷酸，更优选19、20、21、22或23个核苷酸。

4.根据权利要求3所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链的核苷酸序列与seq id no:8～32、seq id no:911、seq id no:913、seq id no:916～918、seq id no:921～934任一项所示的核苷酸序列中的15-28个连续核苷酸组成的序列相比差异不超过2个核苷酸的序列a，优选19-25个连续核苷酸，更优选19-23个连续核苷酸，更优选19、20、21、22或23个核苷酸。

5.根据权利要求1-4任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述反义链由15-28个核苷酸组成，优选19-25个核苷酸，更优选19-23个核苷酸，更优选19、20、21、22或23个核苷酸。

6.根据权利要求5所述的双链核糖核酸，其中，所述反义链的核苷酸序列是与seq idno:8～32、seq id no:911、seq id no:913、seq id no:916～918、seq id no:921～934任一项所示的核苷酸序列中的15-28个连续核苷酸组成的序列的反向互补序列相比差异不超过2个核苷酸的序列b，优选19-25个连续核苷酸，更优选19-23个连续核苷酸，更优选19、20、21、22或23个核苷酸。

7.根据权利要求1-6任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述双链区的长度为15-25个核苷酸，优选19-23个核苷酸，更优选19-21个核苷酸，更优选19、20、21、22或23个核苷酸。

8.根据权利要求1-7任一项所述的双链核糖核酸，其中，

9.根据权利要求1-8任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链与所述反义链选自如下组合：

10.根据权利要求1-9任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链中每个核苷酸彼此独立地为修饰的核苷酸或未修饰的核苷酸，和/或，所述反义链中每个核苷酸彼此独立地为修饰的核苷酸或未修饰的核苷酸。

11.根据权利要求1-10任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链中任意相连的两个核苷酸由磷酸二酯键或硫代磷酸二酯键连接，和/或，所述反义链中任意相连的两个核苷酸由磷酸二酯键或硫代磷酸二酯键连接。

12.根据权利要求1-11任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团，和/或，所述反义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团。

13.根据权利要求1-12任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述双链核糖核酸为sirna。

14.根据权利要求1-13任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述双链核糖核酸为用于抑制cyp27a1基因表达的sirna。

15.一种双链核糖核酸修饰物，其为如权利要求1-14任一项所述的双链核糖核酸的修饰物，所述双链核糖核酸修饰物包含如下至少一种的化学修饰：

16.根据权利要求15所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述核苷酸的修饰选自2’-氟代修饰、2’-烷氧基修饰、2’-取代的烷氧基修饰、2’-烷基修饰、2’-取代的烷基修饰、2’-脱氧修饰、核苷酸衍生物修饰或其中任意两种以上的组合。

17.根据权利要求15或16所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述核苷酸的修饰选自2’-f修饰、2’-o-ch3修饰、2’-o-ch2-ch2-o-ch3修饰、2’-o-ch2-ch＝ch2修饰、2’-ch2-ch2-ch＝ch2修饰、2’-脱氧修饰、核苷酸衍生物修饰或其中任意两种以上的组合。

18.根据权利要求16或17所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述核苷酸衍生物修饰中的核苷酸衍生物选自异核苷酸、lna、ena、cet、una或gna。

19.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪小君，黄河，王岩，王书成，林国良，产运霞，耿玉先，荣梅，
申请(专利权)人：北京福元医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：