同时分离、测定比拉斯汀片中比拉斯汀及其相关杂质的方法技术

本发明专利技术属于成品药品质量分析技术领域，具体涉及一种同时分离、测定比拉斯汀片中比拉斯汀及其相关杂质的方法。所述方法包括：以十八烷基键合硅胶为色谱柱固定相，以流动相A和流动相B混合作为流动相进行梯度洗脱；所述流动相A为磷酸盐缓冲体系，所述流动相B为色谱用有机溶剂。该方法是对专利CN105319288A的进一步改进，本方法中对所有杂质(原料药的杂质、制剂杂质)及成品中的辅料均能有效分离，且分离度更高。而且，该方法中的降解杂质定量限和检测限均高于专利CN105319288A。限均高于专利CN105319288A。限均高于专利CN105319288A。

【技术实现步骤摘要】
同时分离、测定比拉斯汀片中比拉斯汀及其相关杂质的方法


[0001]本专利技术属于成品药品质量分析
，具体涉及一种同时分离、测定比拉斯汀片中比拉斯汀及其相关杂质的方法。

技术介绍

[0002]比拉斯汀(Bilastine)是西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，2010年欧盟批准其用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品安全性好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。比拉斯汀化学名2
‑
[4
‑
(2
‑
(4
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)苯并咪唑
‑2‑
基)哌啶
‑1‑
基)乙基)苯基]‑2‑
甲基丙酸，分子式为C
28
H
37
N3O3。
[0003]比拉斯汀片中可能存在以下6个杂质：工艺杂质B、工艺杂质N以及酸降解杂质E和氧化降解杂质J，原料药携带的杂质Z2a和杂质O。杂质B和杂质N为原料药引入成品的杂质，在成品降解杂质检测中不计入总杂。比拉斯汀及相关杂质的名称、结构式列表1所示：表1比拉斯汀片中杂质
[0004]现有专利CN105319288A公开了一种分离测定比拉斯汀及其制剂中工艺杂质的方法，所述的方法是采用高效液相色谱法，所述高效液相色谱法分析过程中采用的色谱柱是以辛烷基硅烷键合硅胶为填料，采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，然后进入检测器进行检测；所述的流动相A为添加有离子对试剂的磷酸盐缓冲体体系，所述的流动相B为甲醇和/或乙醇，流动相流速为0.5
‑
1.5ml/min，检测波长为212
‑
273nm，色谱柱柱温箱温度为25
‑
35℃，进样体积10μl。该方法中加入离子对试剂，流动相配制较复杂，而且增加了对柱子和高效液相色谱仪的损耗减少，而且不能检测出表1所示的杂质B、杂质N、杂质Z2a，且该方法检测对象属于原料药，并非比拉斯汀片成品。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种同时分离比拉斯汀片中比拉斯汀及其相关杂质的方法，该方法是对本公司专利CN105319288A进一步改进，专门用于检测比拉斯汀片制剂成品。该方法通过筛选色谱柱和色谱条件，建立了高灵敏度(LOD0.01％)(本专利技术检测限和定量限均低于专利CN105319288A)的HPLC方法，最高可以同时将主成分与比拉斯汀片中其他6种杂质有效分离，而且不受片剂中辅料的影响。
[0006]所述相关杂质包括：杂质B、杂质N、杂质Z2a中一种或多种；和/或杂质E和/或杂质J和/或杂质O，所述杂质E、杂质J、杂质B、杂质N、杂质Z2a、杂质O的结构式分别如下所示，
[0007]同时分离比拉斯汀片中比拉斯汀及其相关杂质的方法包括：以十八烷基键合硅胶为色谱柱固定相，以流动相A和流动相B混合作为流动相进行梯度洗脱；所述流动相A为磷酸
盐缓冲体系，所述流动相B为色谱用有机溶剂；所述梯度洗脱的程序为：
[0008]0≤t＜30min，所述流动相A与所述流动相B的体积为68
‑
72:28
‑
32，
[0009]30min≤t＜31min，所述流动相A与所述流动相B的体积为18
‑
22:78
‑
82，
[0010]t≥31min，所述流动相A与所述流动相B的体积为68
‑
72:28
‑
32。
[0011]具体地，在比拉斯汀片中，除了主成分比拉斯汀及其相关杂质，还包括辅料，所述辅料包含：微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅中一种或多种。
[0012]具体地，在在比拉斯汀片中，相关杂质在有的成品药中可能含有原料药携带的杂质Z2a或杂质O，也有可能不携带这两种杂质。
[0013]具体，该方法除了适用于比拉斯汀片剂外，适用于比拉斯汀所有剂型的成品。
[0014]优选地，所述磷酸盐缓冲体系为磷酸二氢钾溶液。
[0015]优选地，所述磷酸二氢钾溶液的浓度为0.01
‑
0.03mol/L。
[0016]优选地，所述磷酸盐缓冲体系的pH为4
‑
5。
[0017]优选地，所述色谱柱的温度设置为25
‑
35℃。
[0018]优选地，所述色谱用有机溶剂为甲醇。
[0019]优选地，所述流动相的流速为0.5
‑
1.5m/min。
[0020]优选地，使用甲醇与水的混合溶剂溶解待检测样品，所述甲醇与水的体积比为75
‑
85：15
‑
25。
[0021]本专利技术目的进一步提供一种测定比拉斯汀片中比拉斯汀及其相关杂质的方法，(1)先利用权利要求1
‑
8任一所述的方法分离所述比拉斯汀片中及其相关杂质；(2)然后使用检测器进行检测，然后根据峰面积计算比拉斯汀片及各杂质的含量。
[0022]优选地，所述检测器的波长设置为275nm。
[0023]进一步，计算含量的方法可以选择内标法、外标法等，只要适用于本专利技术的均可以。
[0024]进一步，还可以用质谱仪替代检测器进行检测。本专利技术有益效果在于
[0025]本专利技术提供的一种同时分离比拉斯汀片中比拉斯汀及其相关杂质的方法，该方法是对本公司专利CN105319288A进一步改进，本专利技术专利对片剂中所有杂质(原料药可能携带的杂质、工艺杂质、片剂降解杂质)及片剂中的辅料均能有效分离，且分离度更高。而且，本专利技术中降解杂质做定量限和检测限，限度高于专利CN105319288A。
[0026]本专利技术提供的一种同时分离比拉斯汀片中比拉斯汀及其相关杂质的方法较专利CN105319288A的方法，不加入离子对试剂，流动相配制更简单，对柱子和高效液相色谱仪的损耗减少，实际应用更广泛。
附图说明
[0027]图1为空白溶剂HPLC图谱。
[0028]图2为空白辅料HPLC图谱。
[0029]图3为混合溶液HPLC图谱
[0030]图4为原料药混合溶液HPLC图谱。
[0031]图5为定量限HPLC图。
[0032]图6为检测限HPLC图。
具体实施方式
[0033]所举实施例是为了更好地对本专利技术进行说明，但并不是本专利技术的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
技术实现思路
对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本专利技术的保护范围。
[0034]本专利技术实施例中，对比拉斯汀片中可能存在的杂质(E、J、B、N)的分离情况进行了考察。此外，针对原料药中的6个杂质(杂质Z2a、E、J、B、O、N)与主成分的分离情况，也进行了考察。
[0035]本专利技术实施例中，色谱条件为：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.同时分离比拉斯汀片中比拉斯汀及其相关杂质的方法，其特征在于，所述杂质包括：杂质B、杂质N、杂质Z2a中一种或多种；和/或杂质E和/或杂质J和/或杂质O，所述杂质E、杂质J、杂质B、杂质N、杂质Z2a、杂质O的结构式分别如下所示，
所述方法包括：以十八烷基键合硅胶为色谱柱固定相，以流动相A和流动相B混合作为流动相进行梯度洗脱；所述流动相A为磷酸盐缓冲体系，所述流动相B为色谱用有机溶剂；所述梯度洗脱的程序为：0≤t＜30min，所述流动相A与所述流动相B的体积为68
‑
72:28
‑
32，30min≤t＜31min，所述流动相A与所述流动相B的体积为18
‑
22:78
‑
82，t≥31min，所述流动相A与所述流动相B的体积为68
‑
72:28
‑
32。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲体系为磷酸二氢钾溶液。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷酸二氢钾溶液的浓...

【专利技术属性】
技术研发人员：张家维，赵静，蒋海龙，万婷，
申请(专利权)人：重庆华邦胜凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：