一类二芳杂环胺化合物、及其制法和药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一类二芳杂环胺化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的二芳杂环胺化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与HPK1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。方面的用途。

【技术实现步骤摘要】
一类二芳杂环胺化合物、及其制法和药物组合物与用途


[0001]本专利技术公开了一类二芳杂环胺化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的二芳杂环胺类化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与HPK1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途，本专利技术属于医药


技术介绍

[0002]癌症免疫治疗已成为癌症治疗的主要手段，与手术、化疗、靶向治疗和放射治疗相辅相成。通过PD
‑
1和CTLA
‑
4通路的免疫检查点抑制剂(CPI)使耗竭的细胞毒性T细胞(CTL)再生，改变了各种肿瘤类型的治疗结果。免疫治疗有望成为肿瘤转移患者的最有效治疗形式。尽管CPI取得了令人鼓舞的成功，但约60％
‑
70％的肿瘤对单剂CPI治疗无效，而那些有反应的肿瘤会随着时间的推移产生耐药性。确定有效的方法回复免疫系统，以对抗癌症和克服各种免疫逃避机制仍然是重大挑战。在肿瘤微环境(TME)中，肿瘤细胞通过招募免疫调节细胞和诱导抑制信号来抑制CTL的活性，从而阻碍T细胞的浸润、功能、增殖和存活。肿瘤细胞解除了正常的免疫调节机制，在TME中存在抑制性免疫细胞群和相关免疫抑制因子，包括PGE2、腺苷和转化生长因子β(TGF
‑
β)，这是导致治疗抵抗或耐药的主要根源，因此，迫切需要开发与发现有CPI协同作用的新型治疗剂。
[0003]造血祖细胞激酶1(HPK1)又称MAP4K1，被认为与限制T细胞活性的几个重要步骤有关，特别是在癌症中。HPK1主要在造血细胞系中表达，在T细胞、B细胞和树突状细胞(DC)中高表达，在单核细胞/巨噬细胞中低表达(人类蛋白质图谱)。HPK1被证明是T细胞、B细胞和DC中的负性调节因子。HPK1的信号转导途径在T细胞中得到了研究和深入的理解。HPK1在负性调节T细胞活化中起关键作用，介导活化T细胞的连接子(LAT)和相关下游信号分子，包括含有76kDa白细胞蛋白(SLP76)的衔接蛋白Src同源2结构域，磷脂酶Cγ1和细胞外信号调节激酶信号通路。研究表明，HPK1的敲除(KO)降低T细胞受体(TCR)信号传导的阈值，并使T细胞抵抗PGE2的抑制性作用。HPK1活性对于其介导的负调节T细胞功能至关重要。在抗病毒和抗肿瘤免疫治疗中，通过药物抑制HPK1，抑制T细胞衰竭提高T细胞功能，可能提供更好的疗效和安全性平衡。小分子HPK1抑制剂的开发是阐明HPK1在人类疾病中作用的最佳解决方案，具有潜在的临床应用价值。

技术实现思路

[0004]本专利技术解决的技术问题是提供一种具有抑制HPK1相互作用的结构通式I的二芳杂环胺类化合物，以及其立体异构体及其可药用盐，其制备方法、药物组合物和其在制备预防或治疗与HPK1信号通路有关疾病药物中的用途。
[0005]为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0006]本专利技术技术方案的第一方面是提供一类如通式I所示的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，
[0007][0008]R1选自：其中R
30
、R
31
、R
32
、R
33
、R
34
、R
35
、R
36
、R
37
、R
38
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、＝＝O、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；
[0009]其中n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
30
、或两个R
31
、或两个R
32
、或两个R
33
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9苯并杂环或C4
‑
C8杂环并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；
[0010]X1、X2、X3可任选自：CH、N、CR3,其中R3为卤素、甲基；Y可任选自：O、S、NH、CO、N(C1
‑
C6烷基)；
[0011]R2选自：
‑
NHR5、
‑
N(R5)2、
‑
CH2OR5、
‑
CF2OR5、
‑
CH2NHR5、
‑
CF2NHR5、
‑
CH2NR5、
‑
CF2NR5、
‑
CH2N(R5)2、
‑
CF2N(R5)2、
‑
CON(R5)2、
‑
CONHR5；其中R5可任选自:氢、羟基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基,其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代；其中D可任选自:CH2、CO、O、S、SO、SO2、NO、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，R4选自:取代或无取代的C3
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、O＝＝、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
[0012]优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：
[0013][0014]式中
[0015]R
30
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、＝＝O本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如通式I所示的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，式中R1选自：其中R
30
、R
31
、R
32
、R
33
、R
34
、R
35
、R
36
、R
37
、R
38
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；其中n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
30
、或两个R
31
、或两个R
32
、或两个R
33
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9苯并杂环或C4
‑
C8杂环并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；X1、X2、X3可任选自：CH、N、CR3,其中R3为卤素、甲基；Y可任选自：O、S、NH、CO、N(C1
‑
C6烷基)；R2选自：
‑
NHR5、
‑
N(R5)2、
‑
CH2OR5、
‑
CF2OR5、
‑
CH2NHR5、
‑
CF2NHR5、
‑
CH2NR5、
‑
CF2NR5、
‑
CH2N(R5)2、
‑
CF2N(R5)2、
‑
CON(R5)2、
‑
CONHR5；其中R5可任选自:氢、羟基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基,其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代；其中D可任选自:CH2、CO、O、S、SO、SO2、NO、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，R4选自:取代或无取代的C3
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。2.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：式中R
30
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷
基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
30
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9苯并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。3.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB)所示：式中R
30
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
30
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9苯并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。4.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC)所示：式中
R
30
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
30
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9苯并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。5.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID)所示：式中R
30
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
30
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9苯并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。6.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IE)所示：
式中R
31
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
31
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。7.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IF)所示：式中R
31
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
31
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。8.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IG)所示：
式中R
31
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
31
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。9.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IH)所示：式中R
31
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
31
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。10.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(II)所示：
式中R
33
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
33
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。11.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IJ)所示：式中R
33
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
33
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。12.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IK)所示：
式中R
32
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
32
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。13.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IL)所示：式中R
32
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个R
32
可以相连接构成杂环，形成C6
‑
C9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。14.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IM)所示：
式中R
34
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、C3
‑
6环烷基、C2
‑
5氮杂环烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代；n选自0、1、2；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。15.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IN)所示：式中X1可任选自：CH、N、CR
3,
其中R3为卤素、甲基；Y可任选自：O、S、NH、CO、N(C1
‑
C6烷基)；R
36
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。16.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IN)所示：
式中X1可任选自：CH、N、CR
3,
其中R3为卤素、甲基；Y可任选自：O、S、NH、CO、N(C1
‑
C6烷基)；R
35
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。17.根据权利要求1的二芳杂环胺类化合物以或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IN)所示：式中X1可任选自：CH、N、CR3,其中R3为卤素、甲基；Y可任选自：O、S、NH、CO、N(C1
‑
C6烷基)；R
37
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷基、取代的C1
‑
5烷氧基、取代的C1
‑
5烷胺基、取代的二(C1
‑
5烷)胺基,其中取代基任选自：H、F、Cl、NH2、OH、OCH3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；n选自0、1、2；D可任选自:CH2、O、S、CO、NO、SO、SO2、NR4、CHR4、CR4，除D为CR4外，其余的D其中R4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C3
‑
C6环烷基；当D为CR4时，其中R4选自:取代或无取代的C4
‑
C6烷链双基、取代或无取代的含N、O、S杂原子的C1
‑
C6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。18.根据权利要求1
‑
17任一项的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，其特征在于,
所述R
30
、R
31
、R
32
、R
33
、R
34
、R
35
、R
36
、R
37
、R
38
可任选自:H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、SO2CH3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、异丙氧甲基、甲氧乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、氟取代甲基、氟取代乙基、氟取代丙基、氟取代异丙基、氟取代丁基、氟取代异丁基、氯取代甲基、氯取代乙基、氯取代丙基、氯取代异丙基、氯取代丁基、氯取代异丁基、氟取代甲氧基、氟取代乙氧基、氟取代丙氧基、氟取代异丙氧基、氟取代异丁氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、甲乙氨基、甲丙氨基、甲胺甲基、二甲胺甲基、乙氧双基、异丙氧双基、乙二氧双基、乙胺双基、异丙胺双基、乙二胺双基；除D选自CR4外，其余的D其中R4可任选自:氢、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、甲氧乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲氧乙氨基、甲胺乙氧基、二甲胺乙氧基、甲氧乙氨基、氨甲酰基、羟乙基氨甲酰基、氨甲酰甲基、甲氧乙氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、甲氧乙氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰甲基、甲氨甲酰乙基、二甲氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰乙基、羟乙氨基、二羟乙氨基、羟乙酰氨基、乙酰氨基、甲氧乙酰氨基、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基。D为CR4时，R2为螺环结构，选自：19.根据权利要求1
‑
18任一项所述的二芳杂环胺类化合物或其可药用盐，所述的化合物选自下列化合物：4
‑
(苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2
‑
甲氧基苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2,5
‑
二甲氧基苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2,4
‑
二甲氧基苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺
4
‑
(2,3
‑
二甲氧基苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2
‑
乙氧基苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2
‑
乙氧基
‑6‑
氟苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2
‑
丙氧基苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2
‑
异丙氧基苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2
‑
环丙甲氧基苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2
‑
(1
‑
氟乙氧基)苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2,3
‑
二氢苯并[b][1,4]
‑
二恶烷
‑5‑
氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺
4
‑
(苯并呋喃烷
‑7‑
氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2
‑
甲基苯并呋喃烷
‑7‑
氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2
‑
甲基苯并呋喃
‑7‑
氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2
‑
甲基苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2
‑
三氟甲基苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2
‑
乙基苯氨基)
‑6‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
氨基)烟酰胺4
‑
(2
‑
(1,1
‑
二氟乙基)苯氨基)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯志强，黄旭鹏，夏亮，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：