一种左乙拉西坦粗品的纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种左乙拉西坦粗品的纯化方法，将左乙拉西坦粗品加入至溶剂中，溶剂与左乙拉西坦粗品的重量比为5:1～9:1，其中，所述溶剂为3‑戊酮与乙腈的混合物；将所述第一步得到的体系加热溶解，溶解温度为60‑80℃；将所述第二步得到的体系过滤得一次滤液，将一次滤液再次加热溶解，溶解温度为80‑90℃；将所述第三步得到的体系过滤得二次滤液，再将二次滤液冷却至预定温度析晶，析晶温度为5‑15℃，并保温40‑50min；将所述第四步得到的体系过滤，洗涤，干燥，得左乙拉西坦成品。本发明专利技术的优点在于：本发明专利技术的左乙拉西坦粗品的纯化方法可以大大提高纯化纯度和收率，且适用于工业化生产。

Method for purifying levetiracetam crude product

The invention relates to a purification method of levetiracetam crude, the levetiracetam crude added to the solvent, solvent and levetiracetam crude weight ratio of 5:1 to 9:1, wherein the solvent is a mixture of 3 cyclopentanone and acetonitrile; the first step is to get the heating system is dissolved, dissolved temperature is 60 80 DEG C; the second step filtering system will get a filtrate, will once again heating filtrate dissolved, solution temperature is 80 90 DEG C; the third step filtering system will get the filtrate for two times, then two times to filtrate cooling a predetermined temperature of crystallization, the crystallization temperature of 5 DEG C and 15, holding 40 50min; the system of filtering, the fourth step of washing, drying, levetiracetam products. The invention has the advantages that the purification method of the crude product of levetiracetam can greatly improve the purity and yield, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学
，特别涉及一种左乙拉西坦粗品的纯化方法。
技术介绍
左乙拉西坦是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化学名称为（S）-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式C8H14N2O2，相对分子质量为170.21。左乙拉西坦是比利时UCB公司研发的一种新型抗癫痫药物，于1999年经FDA批准在美国上市，主要用于治疗局限性及继发性全身癫痫，是目前美国癫痫治疗中应用最多的新型抗癫痫药物。左乙拉西坦与其他抗癫痫药物相比，具有独特的抗癫痫机制、理想的药代动力学特征，对成人难治性部分性癫痫有较好的疗效，并且具有较好的安全性和耐受性。目前，已有大量文献报道左乙拉西坦的合成方法，但是涉及到纯化方面的资料相对较少，原始专利EP0162036介绍了两种纯化方法：第一种是硅胶柱进行纯化，浓缩后，用乙酸乙酯重结晶的方式得到纯品；第二种直接采用乙酸乙酯重结晶。第一种方法存在溶剂消耗大、效率低等不足，不适合工业化生产，第二种方法很难重复得到合格的纯品。针对上述现象，中国专利CN201410175954.6公开了一种用C3～C6酮类溶剂和纯水的混合体系纯化左乙拉西坦粗品的方法，本方法能提供高质量的左乙拉西坦成品，但由于左乙拉西坦水溶性好，按照此方法收率偏低，而且纯水的用量需要严格控制，不适用于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种可以大大提高纯化纯度和收率，且适用于工业化生产的左乙拉西坦粗品的纯化方法。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：一种左乙拉西坦粗品的纯化方法，其创新点在于： 所述纯化方法依次由以下步骤组成：（1）将左乙拉西坦粗品加入至溶剂中，溶剂与左乙拉西坦粗品的重量比为5:1～9:1，其中，所述溶剂为3-戊酮与乙腈的混合物；（2）将所述第一步得到的体系加热溶解，溶解温度为60-80℃；（3）将所述第二步得到的体系过滤得一次滤液，将一次滤液再次加热溶解，溶解温度为80-90℃；（4）将所述第三步得到的体系过滤得二次滤液，再将二次滤液冷却至预定温度析晶，析晶温度为5-15℃，并保温40-50min；（5）将所述第四步得到的体系过滤，洗涤，干燥，得左乙拉西坦成品。进一步地，所述步骤（1）中溶剂与左乙拉西坦粗品的重量比为6:1～8:1。进一步地，所述步骤（2）中的溶解温度为65-75℃。进一步地，所述步骤（3）中的溶解温度为83-87℃。进一步地，所述步骤（4）中的析晶温度为8-12℃，保温时间为43-47min。本专利技术的优点在于：本专利技术的左乙拉西坦粗品的纯化方法，与现有技术相比，本专利技术改进了现有技术的步骤和各步骤的参数，重步骤和众参数协同作用，且通过二次精制，进而大大提高了纯化纯度和收率，同时，本专利技术的各参数条件易于控制，进而便于工业化生产。具体实施方式下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1向反应瓶中加入80g的 3-戊酮与乙腈的混合物,然后加入16g左乙拉西坦粗品；加热至回流状态（瓶内温度80℃）搅拌30分钟，过滤，得一次滤液，将一次滤液再次加热至回流状态（瓶内温度90℃）搅拌30分钟，过滤，得二次滤液，二次滤液冷却至5℃，析晶40min；过滤，洗涤，干燥，得12.8g的左乙拉西坦成品。实施例2向反应瓶中加入80g的 3-戊酮与乙腈的混合物,然后加入9g左乙拉西坦粗品；加热至回流状态（瓶内温度680℃）搅拌30分钟，过滤，得一次滤液，将一次滤液再次加热至回流状态（瓶内温度80℃）搅拌30分钟，过滤，得二次滤液，二次滤液冷却至15℃，析晶50min；过滤，洗涤，干燥，得7.3g的左乙拉西坦成品。实施例3向反应瓶中加入80g的 3-戊酮与乙腈的混合物,然后加入10g左乙拉西坦粗品；加热至回流状态（瓶内温度65℃）搅拌30分钟，过滤，得一次滤液，将一次滤液再次加热至回流状态（瓶内温度83℃）搅拌30分钟，过滤，得二次滤液，二次滤液冷却至12℃，析晶47min；过滤，洗涤，干燥，得15.9g的左乙拉西坦成品。实施例4向反应瓶中加入80g的 3-戊酮与乙腈的混合物,然后加入13g左乙拉西坦粗品；加热至回流状态（瓶内温度75℃）搅拌30分钟，过滤，得一次滤液，将一次滤液再次加热至回流状态（瓶内温度87℃）搅拌30分钟，过滤，得二次滤液，二次滤液冷却至8℃，析晶43min；过滤，洗涤，干燥，得16.9g的左乙拉西坦成品。实施例5向反应瓶中加入80g的 3-戊酮与乙腈的混合物,然后加入11g左乙拉西坦粗品；加热至回流状态（瓶内温度70℃）搅拌30分钟，过滤，得一次滤液，将一次滤液再次加热至回流状态（瓶内温85℃）搅拌30分钟，过滤，得二次滤液，二次滤液冷却至10℃，析晶45min；过滤，洗涤，干燥，得17.2g的左乙拉西坦成品。下表是实施例1-5左乙拉西坦成品的性能测试结果。由上表可以看出，本专利技术纯化得到的左乙拉西坦成品，其纯度大于等于99.75%，手性纯度大于等于99.85%，收率大于等于80%，产品性能非常优越。以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征以及本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左乙拉西坦粗品的纯化方法，其特征在于： 所述纯化方法依次由以下步骤组成：将左乙拉西坦粗品加入至溶剂中，溶剂与左乙拉西坦粗品的重量比为5:1～9:1，其中，所述溶剂为3‑戊酮与乙腈的混合物；将所述第一步得到的体系加热溶解，溶解温度为60‑80℃；将所述第二步得到的体系过滤得一次滤液，将一次滤液再次加热溶解，溶解温度为80‑90℃；将所述第三步得到的体系过滤得二次滤液，再将二次滤液冷却至预定温度析晶，析晶温度为5‑15℃，并保温40‑50min；将所述第四步得到的体系过滤，洗涤，干燥，得左乙拉西坦成品。

【技术特征摘要】
1.一种左乙拉西坦粗品的纯化方法，其特征在于： 所述纯化方法依次由以下步骤组成：将左乙拉西坦粗品加入至溶剂中，溶剂与左乙拉西坦粗品的重量比为5:1～9:1，其中，所述溶剂为3-戊酮与乙腈的混合物；将所述第一步得到的体系加热溶解，溶解温度为60-80℃；将所述第二步得到的体系过滤得一次滤液，将一次滤液再次加热溶解，溶解温度为80-90℃；将所述第三步得到的体系过滤得二次滤液，再将二次滤液冷却至预定温度析晶，析晶温度为5-15℃，并保温40-50min；将所述第四步得到的体系过滤，洗涤...

【专利技术属性】
技术研发人员：阙利民，马青松，康福利，
申请(专利权)人：南通雅本化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32