用于制备卡龙酸酐的方法技术

本公开涉及用于制备卡龙酸酐的方法，所述方法包括使卡龙酸发生环合反应，以获得卡龙酸酐粗品；以及用异丙醚对所述卡龙酸酐粗品进行重结晶处理，以获得卡龙酸酐。以获得卡龙酸酐。

【技术实现步骤摘要】
用于制备卡龙酸酐的方法


[0001]本公开涉及用于制备卡龙酸酐的方法。

技术介绍

[0002]卡龙酸酐是一种重要的医药中间体，其主要用于生产丙肝蛋白酶抑制剂boceprevir以及新冠口服药Paxlovid，具备极大的市场潜力。现有技术中，一般通过先制备卡龙酸，再使卡龙酸在醋酐作用下进行高温环合得到卡龙酸酐粗品，最后对该粗品进行重结晶处理，以最终获得高纯度的卡龙酸酐。
[0003]针对卡龙酸的制备，现有技术中存在多种合成卡龙酸的方法。例如，传统地，以菊酸酯为原料，通过氧化、皂化、酸化来合成卡龙酸，但该方法存在原料价格高、操作危险(使用高锰酸钾)、环境污染以及生产成本很高的缺点。此外，专利CN104163759B中还公开了一种采用羟基被保护的异戊烯醇为起始物料，通过对双键的加成生成三元环关键中间体，然后对乙酯和保护基水解，再通过控制氧化条件得到卡龙酸的新方法。这种新方法可以更经济、更安全、更环保且更低成本地实现卡龙酸的生产，但仍存在制备得到的卡龙酸纯度和收率未达到理想状态的缺点。
[0004]针对卡龙酸的环合和重结晶，现有技术仍存本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于制备卡龙酸酐的方法，所述方法包括以下步骤：s1)使卡龙酸发生环合反应，以获得卡龙酸酐粗品；以及s2)用异丙醚对所述卡龙酸酐粗品进行重结晶处理，以获得卡龙酸酐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤s1)包括：s11)使通过混合起始物料制备的反应混合物反应，所述起始物料包含：卡龙酸；催化剂；和溶剂；以及s12)对上述步骤s11)获得的产物进行蒸馏，优选常压蒸馏，并分离获得卡龙酸酐粗品。3.根据权利要求2所述的方法，其中：所述步骤s11)中，所述催化剂选自下组中的一种或多种：醋酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠，优选是醋酸钠；和/或所述步骤s11)中，所述溶剂是醋酐；和/或所述步骤s11)中，所述卡龙酸、所述催化剂、所述溶剂的重量比为1:(0.01
‑
0.05):(1
‑
3)，优选为1:0.03:2；和/或所述步骤s11)在130
‑
140℃下，优选135
‑
138℃下，进行1
‑
5小时，优选2
‑
4小时，更优选3小时；和/或所述步骤s12)包括：s121)在140
‑
145℃下对所述步骤s11)获得的产物进行常压蒸馏，持续3
‑
8小时，以获得蒸馏后产物；s122)对所述蒸馏后产物进行升温处理，优选在高温反应釜中进行，以收集165
‑
200℃的馏分；s123)将所述步骤s122)获得的馏分保温在190
‑
200℃，持续3
‑
6小时，以获得卡龙酸酐粗品。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤s2)包括：s21)在高温下，优选50
‑
70℃，更优选55
‑
60℃下，使所述卡龙酸酐粗品在异丙醚中溶清，以获得溶清溶液；以及s22)将上述步骤s21)获得的溶清溶液降至低温，优选降至3
‑
10℃，更优选降至5
‑
8℃，以析出固体，即卡龙酸酐。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述卡龙酸通过包括以下步骤的方法制备获得：a)使式(I)的化合物与式(II)的化合物反应，以获得式(III)的化合物，其中所述R1为保护基，优选地，所述R1选自酯类保护基、烷基醚类保护基和硅醚类保护基，更优选地，所述酯类保护基选自乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基，所述烷基醚类保护基选自苄基、三苯基甲烷基或四氢吡喃基，所述硅醚类保护基选自三甲基硅基或二甲基叔丁基硅基，最优选地，所述保护基为乙酰基；
所述R2选自下组：烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂环基和杂芳基，优选地，所述R2选自取代或未取代的烷基，更优选地，所述R2选自未取代的烷基，最优选地，所述R2为乙基；b)水解所述式(III)的化合物，以获得式(IV)的化合物，c)用TEMPO氧化体系氧化所述式(IV)的化合物，并获得卡龙酸，所述TEMPO氧化体系包含：TEMPO；碳酸氢盐；溴化物；和次氯酸盐。6.根据权利要求5所述的方法，其中:所述碳酸氢盐为碳酸氢钠；和/或所述溴化物为溴化钾；和/或所述次氯酸盐为次氯酸钠；和/或所述式(IV)的化合物、所述TEMPO、所述碳酸氢盐、所述溴化钾物、所述次氯酸盐的重量比为1:(0.01
‑
0.05):(0.3
‑
1):(0.01
‑
0.1):(0.9
‑
1.4)，优选1:(0.02
‑
0.04):(0.5
‑
0.8):(0.02
‑
0.08):(1
‑
1.3)，更优选1:(0.02
‑
0.04):(0.5
‑
0.7):(0.04
‑
0.06):(1
‑
1.2)，最优选1:0.03:0.62:0.052:1.08。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述步骤a)包括：a1)使通过混合起始物料制备的反应混合物反应，所述起始物料包含：式(I)的化合物；式(II)的化合物；催化剂；和溶剂；以及a2)从所述步骤a1)获得的反应产物中分离获得所述式(III)的化合物。8.根据权利要求7所述的方法，其中：所述步骤a1)中，所述式(I)的化合物、所述式(II)的化合物、所述催化剂与所述溶剂的重量比为1:(0.5
‑
1.0):(0.005
‑
0.015):(1.5
‑
2.5)，优选1:(0.6
‑
0.8):(0.006
‑
0.01):(1.6
‑
2)，更优选1:(0.6
‑
0.8):(0.007
‑
0.09):(1.7
‑
1.9)，最优选1:0.74:0.008:1.8；和/或所述步骤a1)在85
‑
110℃，优选90
‑
95℃下进行；和/或所述步骤a1)在搅拌下进行；和/或所述步骤a1)的反应进行8
‑
16小时；和/或所述步骤a1)中的所述催化剂为铜类催化剂，优选地，所述铜类催化剂选自下组中的一种或多种：金属铜类、氯化亚铜类、溴化亚铜类、碘化亚铜类、三氟甲磺酸亚铜类、硫酸铜类、醋酸铜类、三氟甲磺酰铜类以及氯化铜类，更优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸亚铜类，最优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1：1的络合物；和/或所述溶剂选自下组中的一种或多种：二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯，优选地，所述溶剂为
二氯乙烷。9.根据权利要求7或8所述的方法，其中：所述步骤a1)包括：a11)在反应器中，添加式(I)的化合物和催化剂；以及a12)向所述反应器中添加通过使所述式(II)的化合物溶于所述溶剂获得的溶液，并使其反应；和/或所述步骤a2)包括：a21)对所述步骤a1)获得的反应产物进行减压蒸馏，收集馏分，以获得所述式(III)的化合物。10.根据权利要求9所述的方法，其中:所述步骤a12)中，所述式(II)的化合物与所述溶剂的质量比为1:(1.5
‑
2.5)；和/或所述步骤a12)中的溶剂是二氯乙烷；和/或所述步骤a12)中的添加通过滴加的方式进行，优选通过在8
‑
16小时内滴加完毕的方式进行；和/或所述步骤a21)中的减压蒸馏通过转釜进行；和/或所述收集馏分通过收集117
‑
120度/1kPa的馏分进行。11.根据权利要求5所述的方法，其中所述步骤b)包括：b1)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生水解反应，所述起始物料包含：式(III)的化合物；无机碱；和溶剂；以及b2)从所述步骤b1)获得的反应产物中分离获得式(IV)的化合物。12.根据权利要求11所述的方法，其中：所述步骤b1)中，所述式(III)的化合物、所述无机碱与所述溶剂的重量比是1:(0.35
‑
0.5):(2
‑
4)，优选1:(0.4
‑
0.5):(3
‑
4)，更优选1:0.44:3.43；和/或所述步骤b1)中，所述无机碱选自氢氧化钠和/或氢氧化钾，优选地，所述无机碱是氢氧化钠；和/或所述步骤b1)中，所述溶剂选自水和/或醇，优选地，所述溶剂是水和醇的混合物，更优选地，所述溶剂是水和乙醇的混合物并且所述水和乙醇的重量比是1:(1
‑
2)；和/或所述步骤b1)在搅拌下进行；和/或所述步骤b1)在50
‑
65℃下进行；和/或所述步骤b1)进行2
‑
4小时。13.根据权利要求11或12所述的方法，其中：所述步骤b1)包括：使式(III)的化合物、溶剂和无机碱溶液混合，以发生水解反应；和/或所述步骤b2)包括：从所述步骤b1)获得的反应产物中去除溶剂，以获得式(IV)的化合物。14.根据权利要求13所述的方法，其中：所述溶剂是水和醇的混合物，优选地，所述溶剂是水和乙醇的混合物，更优选地，所述
溶剂是30
‑
50重量％的乙醇水溶液；和/或所述无机碱溶液是无机碱的水溶液，优选地，所述无机碱溶液是氢氧化钠水溶液，更优选是30
‑
40重量％的氢氧化钠水溶液。15.根据权利要求5所述的方法，其中所述步骤c)包括：c1)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生氧化反应，所述起始物料包含：式(IV)的化合物；TEMPO；碳酸氢盐；溴化物；次氯酸盐；和溶剂；c2)向所述步骤c1)的反应产物中添加亚硫酸盐固体和/或亚氯酸盐固体和/或亚硫酸盐溶液和/或亚氯酸盐溶液；c3)将反应体系pH调至1
‑
2；以及c4)从所述步骤c3)的产物中分离获得卡龙酸。16.根据权利要求15所述的方法，其中：所述步骤c1)中的溶剂是水；和/或所述步骤c1)在20
‑
30℃下进行；和/或所述步骤c1)在pH 8.5
‑
10下进行；和/或所述步骤c1)的氧化反应进行10
‑
16小时；和/或所述步骤c2)在10
‑
15℃下进行；和/或所述步骤c2)中的亚硫酸盐是亚硫酸钠；和/或所述步骤c2)中的亚硫酸盐溶液是亚硫酸钠水溶液；和/或所述步骤c2)中的亚氯酸盐是亚氯酸钠；和/或所述步骤c2)中的亚氯酸盐溶液是亚氯酸钠水溶液；和/或所述步骤c3)通过添加硫酸实现；和/或所述步骤c1)和/或所述步骤c2)和/或所述步骤c3)在搅拌下进行。17.根据权利要求15或16所述的方法，其中：所述步骤c1)包括：c11)提供式(IV)的化合物的溶液，并将其pH调至8.5
‑
10，控温10
‑
15℃；c12)添加TEMPO、碳酸氢盐、溴化物后，再添加次氯酸盐溶液，控温10
‑
15℃，并保持反应体系pH为8.5
‑
10；c13)升温20
‑
30℃，反应10
‑
16小时；和/或所述步骤c4)包括：c41)用萃取剂对所述步骤c3)的反应产物进行萃取，以获得萃取物；c42)从所述萃取物中去除萃取剂，以获得粗产品；以及c43)使所述粗产品在析晶溶剂中析晶并分离固体，以获得卡龙酸。18.根据权利要求17所述的方法，其中：所述步骤c11)中的式(IV)的化合物的溶液是式(IV)的化合物的水溶液，优选浓度为
28
‑
38重量％的水溶液；和/或所述步骤c12)中的将其pH调至8.5
‑
10通过添加硫酸实现；和/或所述步骤c12)包括添加TEMPO、碳酸氢盐、溴化物后，先降温至10℃，再添加次氯酸盐溶液；和/或所述步骤c12)中的次氯酸盐溶液是次氯酸盐水溶液，优选浓度为8
‑
13重量％，更优选浓度为12重量％的次氯酸盐水溶液；和/或所述步骤c12)中的保持pH为8.5
‑
10通过添加液碱实现；和/或所述步骤c42)的萃取在30
‑
45℃下进行；和/或所述步骤c43)中的所述析晶溶剂包含：水；和醇，优选甲醇；其中，所述水和醇的重量比为1:(0.1
‑
0.2)。19.根据权利要求1所述的方法，其中所述卡龙酸通过包括以下步骤的方法制备获得：i)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生反应并对反应产物进行分离，以获得含有式(I
’
)的化合物的有机相产物，所述起始物料包含：异戊烯醇；醋酐；和碳酸盐；ii)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生反应并对反应产物进行分离，以获得含有式(II
’
)的化合物的有机相产物，所述起始物料包含：甘氨酸乙酯盐酸盐；亚硝酸钠；催化剂；和溶剂；iii)混合所述步骤i)的有机相产物和所述步骤ii)的有机相产物，使其反应并对反应产物进行分离，以获得式(III
’
)的化合物，iv)水解所述式(III
’
)的化合物，以获得含有所述式(IV)的化合物的水解产物，v)用TEMPO氧化体系对所述步骤iv)的水解产物进行氧化处理并对反应产物进行分离，
以获得卡龙酸，优选地，所述TEMPO氧化体系包含：TEMPO；碳酸氢盐；溴化物；和次氯酸盐。20.根据权利要求19所述的方法，其中:所述步骤i...

【专利技术属性】
技术研发人员：林志刚，阙利民，单广胜，高盼盼，谌呈祥，
申请(专利权)人：南通雅本化学有限公司，
类型：发明
国别省市：