通过半胱天冬酶激活的前体药物制造技术

本发明专利技术描述了在通过半胱天冬酶激活后释放化疗剂的前体药物缀合物，以及使用这类前体药物缀合物来诱导细胞凋亡、增强细胞凋亡和治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术描述了能够在通过半胱天冬酶激活后释放药物的前体药物缀合物，诱导细胞凋亡、增强细胞凋亡以及治疗癌症的相关方法。
技术介绍
化疗由于其强大的抗癌效果，是最常用的抗癌疗法。然而，化疗的使用常常由于严重的副作用和毒性而受到限制。对于研发靶向肿瘤而非健康组织的选择性化疗的努力，聚焦于化疗药剂向肿瘤细胞的靶向递送，例如通过使用抗体或肽，所述抗体或肽识别并结合在肿瘤细胞而非正常细胞中优先表达的分子。然而，由于这类药物只能施用于肿瘤细胞表达靶分子的患者，使这类药物的广泛使用受到限制。此外，近期研究表明即使在给定的患者肿瘤细胞内可能显示出瘤内异质性，在单个肿瘤组织内的癌细胞中的基因表型不同。这意味着即使活组织检查确认了给定药物的靶分子表达，但并非所有的肿瘤细胞均表达靶标，因此限制了药物的治疗效果。此外，即使当大部分肿瘤组织表达靶分子，药物仍可能影响与肿瘤组织接近或接触的其它细胞，引起副作用或毒性。为进一步解决这些问题，研发了能够在肿瘤细胞和肿瘤组织中被特异性激活的前体药物。例如，美国专利号7,445,764描述了可裂解基质金属蛋白酶(MMP)、可裂解肽与抗癌药物阿霉素(doxorubici本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化疗前体药物缀合物，其包括：(i)功能部分，直接或通过接头连接至(ii)半胱天冬酶‑可裂解肽接头，直接或通过接头连接至(iii)化疗剂，其中所述功能部分显示选自下组的一个或多个功能：在靶细胞处定位、结合靶细胞、在肿瘤组织中积聚，以及延长缀合物的血浆循环。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.20 KR 10-2014-01625551.一种化疗前体药物缀合物，其包括：(i)功能部分，直接或通过接头连接至(ii)半胱天冬酶-可裂解肽接头，直接或通过接头连接至(iii)化疗剂，其中所述功能部分显示选自下组的一个或多个功能：在靶细胞处定位、结合靶细胞、在肿瘤组织中积聚，以及延长缀合物的血浆循环。2.如权利要求1所述的缀合物，其中所述功能部分选自下组：马来酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺酯、卤代乙酰胺、卤代乙酸酯、氮丙啶、二硫化物、乙炔、吡啶基疏基、乙烯基羰基、白蛋白、转铁蛋白、聚乙二醇以及透明质酸。3.如权利要求1所述的缀合物，其中所述功能部分选自下组：与肿瘤细胞或肿瘤内皮细胞选择性结合的抗体、蛋白质、适体、寡核苷酸以及糖类。4.如权利要求1所述的缀合物，其中所述功能部分选自下组：RGD、环状RGD、叶酸以及包含氨基酸序列Cys-Gln-Arg-Pro-Pro-Arg(SEQ ID NO:9)的肽。5.如权利要求1所述的缀合物，其中所述功能部分为马来酰亚胺。6.如权利要求1所述的缀合物，其中所述半胱天冬酶-可裂解肽接头通过选自下组的半胱天冬酶可被裂解：半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-7以及半胱天冬酶-9。7.如权利要求6所述的缀合物，其中所述半胱天冬酶-可裂解肽接头的四个C-末端氨基酸残基选自下组：Asp-Xaa-Xaa-Asp(SEQ ID NO:1)、Leu-Xaa-Xaa-Asp(SEQ ID NO:2)以及Val-Xaa-Xaa-Asp(SEQ ID NO:3)，其中Xaa表示任何氨基酸残基。8.如权利要求7所述的缀合物，其中所述半胱天冬酶-可裂解肽接头的四个C-末端氨基酸残基选自下组：Asp-Glu-Val-Asp(SEQ ID NO:4)、Asp-Leu-Val-Asp(SEQ ID NO:5)、Asp-Glu-Ile-Asp(SEQ ID NO:6)以及Leu-Glu-His-Asp(SEQ ID NO:7)。9.如权利要求8所述的缀合物，其中所述半胱天冬酶-可裂解肽接头的六个C-末端氨基酸残基由Lys-Gly-Asp-Glu-Val-Asp(SEQ ID NO:8)组成。10.如权利要求1所述的缀合物，其中所述化疗剂诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。11.如权利要求1所述的缀合物，其中所述化疗剂选自下组：蒽环霉素、抗生素、烷化剂、铂基试剂、抗代谢物、拓扑异构酶抑制剂以及有丝分裂抑制剂。12.如权利要求1所述的缀合物，其中所述化疗剂选自下组：阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、戊柔比星，及其衍生物。13.如权利要求1所述的缀合物，其中所述化疗剂选自下组：放线菌素-D、博莱霉素、丝裂霉素-C、卡里奇霉素，及其衍生物。14.如权利要求1所述的缀合物，其中所述化疗剂选自下组：环磷酰胺、氮芥、尿嘧啶氮芥、左旋苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀、卡莫司汀、环己亚硝脲、链脲菌素、白消安、氮烯唑胺、替莫唑胺、噻替派、六甲蜜胺、倍癌霉素、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、赛特铂、四硝酸三铂、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、cystarbine、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、培美曲塞、喷司他丁、硫鸟嘌呤、喜树碱、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、雌莫司汀、美登素、DM1(mertansine)、DM4、尾海兔素、澳瑞他汀E、澳瑞他汀F、单甲基澳瑞他汀E、单甲基澳瑞他汀F，及其衍生物。15.如权利要求1所述的缀合物，其中所述功能部分为马来酰亚胺，所述半胱天冬酶-可裂解肽接头具有由Lys-Gly-Asp-Glu-Val-Asp(SEQ ID NO:8)组成的氨基酸序列，且所述化疗剂为阿霉素。16.如权利要求1所述的缀合物，选自下组：马来酰亚胺-KGDEVD-PABC-阿霉素、马来酰亚胺-KGDEVD-PABC-道诺霉素、马来酰亚胺-KGDEVD-PABC-紫杉醇、马来酰亚胺-KGDEVD-PABC-MMAE、马来酰亚胺-DEVD-PABC-阿霉素、马来酰亚胺-DEID-PABC-阿霉素、马来酰亚胺-DLVD-PABC-阿霉素、马来酰亚胺-DEVD-阿霉素、马来酰亚胺-DEVD-MMAE、吡啶二巯基-KGDEVD-PABC-阿霉素、油酸盐-KGDEVD-PABC-阿霉素、聚乙二醇-KGDEVD-PABC-阿霉素、透明质酸-KGDEVD-PABC-阿霉素、叶酸盐-KGDEVD-PABC-阿霉素、RGDEVD-PABC-阿霉素、CQRPPRDEVD-PABC-阿霉素、RGDEVD-MBA-阿霉素、DEVD-道诺霉素-RGDSC，以及HSA-马来酰亚胺-KGDEVD-PABC-阿霉素。17.一种化疗前体药物缀合物，其包括：(i)半胱天...

【专利技术属性】
技术研发人员：金相润，边荣鲁，郑盛尤，
申请(专利权)人：法罗斯根有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR