靛玉红固体分散组合物制造技术

本文中揭示的本发明专利技术提供靛玉红的固体分散物、包含该靛玉红固体分散物的药物组合物、制备该固体分散物及药物组合物的过程、及使用该药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的引用本申请主张2013年12月20日提交的美国临时专利申请案第61/964,004号的权利，该临时申请案的整体内容通过引用而并入本文。
技术介绍
靛玉红是来自槐蓝属植物的提取物。靛玉红是用于治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的传统中草药配方当归龙荟丸的组分。在亚洲，靛玉红也已用于牛皮癣的全身性治疗中。靛玉红的体外及动物研究已经表明其抗炎、抗肿瘤和神经保护效果。研究发现，靛玉红不但阻断胶质母细胞瘤细胞的迁移，防止它们蔓延至脑部其它区域；而且阻断内皮细胞的迁移，防止肿瘤生长所需的新血管的形成。每年约18,500美国人罹患胶质母细胞瘤，其中将近13,000人死于该疾病。多型性胶质母细胞瘤是最常见且致死率最高的恶性肿瘤，其诊断后的平均存活期为15个月。靛玉红也抑制肿瘤细胞中的细胞周期素依赖性激酶。靛玉红的一种衍生物显示其会增强阿霉素的细胞毒性。在头颈癌患者的靛玉红小规模临床研究中发现，放疗会降低粘膜的损伤。甲异靛，靛玉红的代谢产物，已经显示具有类似性质。在CML治疗中，已经报导了长期使用靛玉红的积极效果。但是，靛玉红的水溶性和渗透性极差，这限制了其生物利用性、效能和递送。因此，本领域存在着对于可增加溶解性及生物利用性、改善临床疗效、降低患者剂量变化、并可能降低副作用的靛玉红制剂的需求。
技术实现思路
本文提供一种靛玉红固体分散物。又，本文提供保护包含靛玉红固体分散物的药物组合物。再者，本文揭示包含靛玉红固体分散物的药物组合物。更具体地，本文揭示包含喷雾干雾的靛玉红固体分散物的药物组合物。本文也揭示制备该固体分散物及药物组合物的过程以及使用该药物组合物的方法。除非明确否认，预期本文中揭示的任何具体实施例，包括那些仅在一个方面揭示的或那些仅在实施例中揭示的，可与任何其它具体实施例合并。具体实施方式下文将详细讲解以揭示本专利技术的某些方面和示例性具体实施例。尽管将揭示所枚举的具体实施例，但应理解，它们并非意欲讲本专利技术限制为那些具体实施例。相反，本专利技术倾向于覆盖全部备选方案、修饰和等同物。该领域技术人员将识别出与本文揭示者类似或等同的可用于实践本专利技术的众多方法和材料。本专利技术绝非被限制为所揭示的方法和材料。在一篇或多篇所合并的文献和一种或多种类似材料与本申请背离或矛盾的情况下，包括但不限于所定义的术语、术语使用、所揭示的技术等，以本专利技术为准。定义本专利技术所使用的术语“约”意指大约、接近、大致或左右。当术语“约”与数字范围合用时，其通过将上述边界扩展为高于和低于所述数值而修改该范围。通常，本文所使用的术语“约”将数字值修改为所引数值的上下浮动～5％、10％，且最多20％。术语“无定形”意指处于非晶体状态的固态下的固体。无定形固体通常具备晶体样的短程分子排列，但不具备如同结晶固态中发现的长程有序性的分子堆栈。该固体的固态形式可通过偏光显微术、x射线粉末绕射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、或其它本领域技术人员已知的标准技术进行测定。术语“癌症”和“癌肿的”指代或揭示哺乳动物体内的生理状况，典型以反常或不受控的细胞生长为特征。“肿瘤”包含一个或多个癌细胞。癌症的实例包括，但不限于，癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤、及白血病或恶性淋巴增殖性疾病。这些癌症的更具体实例包括鳞状细胞
癌(如，上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌及肺鳞状细胞癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃部癌症或胃癌，包括胃肠癌；胰腺癌；胶质母细胞瘤；宫颈癌；卵巢癌；肝脏癌；膀胱癌；恶性肝细胞瘤；乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结直肠癌；脑癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾腺癌；肾脏癌或肾癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌；肛门癌；阴茎癌；皮肤癌，包括黑素瘤；以及头颈癌。短语“分散聚合物”意指令靛玉红分散贯穿从而可形成固体分散物的聚合物。分散聚合物可含有两种或多种聚合物的混合物。分散聚合物的实例包括，但不限于，乙烯基聚合物和共聚物、乙烯基吡咯啶-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-据醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基吡咯啶(PVP)；丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(如)；聚乙烯-聚乙烯醇共聚物；聚乙二醇；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(也指代为泊洛沙姆(poloxamers))；由聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺胺和聚醋酸乙烯酯组成的接枝共聚物(如)；纤维质共聚物如羟丙基甲基纤维素醋酸酯(HPMCA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素醋酸酯、羟乙基乙基纤维素、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素醋酸琥珀酸酯(CAS)、羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)、纤维素醋酸偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素醋酸偏苯三酸酯(HPMCAT)、及羧甲基纤维素醋酸丁酸酯(CMCAB)等。所述分散聚合物也可以是碳水化合物如葡萄糖、甘露醇、蔗糖等。术语“哺乳动物”意指温血动物。该哺乳动物可已经发展出本文中揭示的疾病或处于发展该疾病的风险中。该哺乳动物包括，但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠、灵长类、及其它非人哺乳动物。哺乳动物也可包括人类。短语“药学上可接受的”表明该物质或组合物与组合物中包含的其它成分及/或使用其治疗的哺乳动物在化学上及/或毒理学上相容。本文中，短语“药学上可接受的盐”指代化合物在药学上可接受的有机或无机盐，如本文中揭示的那些。短语“固体分散物”意指包含至少两种组分的固态系统，其中，一种组分分散于整个另一组分中。本文探讨的固体分散物可包含靛玉红作为一种成分，该靛玉红分散于整个另一组分尤其是分散聚合物中。短语“喷雾干燥”指代涉及在喷雾干燥仪器中将液体混合物粉碎为小液滴(雾化)并从该混合物中快速移除溶剂的过程，该喷雾干燥仪器中存在将溶剂从液滴中蒸发的强驱动力。短语喷雾干燥按惯例并广泛使用。喷雾干燥过程及喷雾干燥设备通常揭示于Perry,Robert H.和Don W.Green编着的《佩里化学工程师手册(第八版)》(Perry's Chemical Engineers'Handbook,New York:McGraw-Hill,2007(8thedition))。短语“治疗有效量”或“有效量”意指本文中揭示的化合物的量为，当给药至有此治疗需求的哺乳动物时，足以(i)治疗或预防特定疾病、病症或病变，(ii)削弱、缓解或消除该特定疾病、病症或病变的一种或多种症候，或(iii)预防或推迟本文中揭示的特定疾病、病症或病变的一种或多种症候的发作。将符合这一量的化合物的量将依据多种因素如特定化合物、疾病情况及其严重性、有治疗需求的哺乳动物的本体(如，重量)而变，但即便如此，该量仍可由本领域技术人员常规的决定。术语“治疗”(treat或treatment)指代治疗性、预防性、缓和性或防止性措施，优选治疗性措施。无论可检测或不可检测，有益的或预期的临床结果包括，但不限于，症候的缓解、疾病程度的缩减、疾病的稳定(即，不恶化)状态、疾病进程的推迟或减缓、疾病状态的好转或缓和、及减轻(无论局部性或总体性)。“本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备靛玉红固体分散物的方法，其特征在于，该方法包含：(a)将靛玉红及分散聚合物溶解于溶剂中，以形成进料溶液；以及(b)移除该溶剂，以形成固体分散物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.20 US 61/964,0041.一种制备靛玉红固体分散物的方法，其特征在于，该方法包含：(a)将靛玉红及分散聚合物溶解于溶剂中，以形成进料溶液；以及(b)移除该溶剂，以形成固体分散物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)包含喷雾干燥。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，通过双流体声波喷嘴、压力喷嘴、旋转喷嘴、或双流体非声波喷嘴，以促进喷雾干燥。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)包含熔体挤出、冷冻干燥、旋转蒸发、滚筒干燥、沉淀、或溶剂移除过程。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该分散聚合物为PVP、PVP-VA、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物(如，L100)、HPMCP、CAP、HPMCAS、HPMC、甘露醇、或其混合物。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该靛玉红及分散聚合物两者在该溶剂中均具有充分的溶解度(如，溶解度大于1mg/mL)。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该溶剂是几种溶剂的混合物，以及，所述几种溶剂的第一种提供对靛玉红充分的溶解度(如，溶解度大于1mg/mL)，且所述几种溶剂的第二种提供对分散聚合物充分的溶解度(如，溶解度大于1mg/mL)。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该溶剂是挥发性溶剂(如，沸点为150℃或更低)。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该溶剂具有相对低的毒性，且可从分散物中移除至国际医药法规协和会(ICH)指南可接受的水平。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该溶剂是醇(如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或丁醇)；酮(如，丙酮、甲乙酮、或甲基异丁基酮)；酯(如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)；四氢呋喃(THF)；乙腈(ACN)；二氯甲烷；甲苯；1,1,1-三氯乙烷；低挥发性溶剂(如，乙酸二甲酯或二甲基亚砜(DMSO))；Ν,Ν-二甲基乙酰胺(DMA)；或二甲基甲酰胺(DMF)。11.如权利要求7所述的方法，其特征在于，该溶剂是溶剂与水的混合物。12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，该溶剂是非水性溶剂(如，包含少于约10％(w/w)的水)。13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该固体分散物中靛玉红的量为，相对于该分散聚合物，约0.1至95％(w/w)、约1至60％(w/w)、或约5至60％(w/w)。14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该固体分散物是无定形的固体分散物。15.一种根据上述任意方法制备的靛玉红固体分散物。16.一种靛玉红固体分散物，包含分散于分散聚合物中的靛玉红，其特征在于，该固体分散物中靛玉红的量的范围是，相对于该分散聚合物，约0.1至95％(w/w)、约1至60％(w/w)、或约5至60％(w/w)。17.如权利要求16所述的固体分散物，其特征在于，该固体分散
\t物是无定形的固体分散物。18....

【专利技术属性】
技术研发人员：吴斌，
申请(专利权)人：法斯瑞斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US