表面有硫酸根基团的微粒和纳米粒子制造技术

本发明专利技术提供了聚合物颗粒，所述聚合物颗粒在颗粒表面包含负电荷。优选的，所述颗粒包括PLGA和硫酸盐聚合物。本发明专利技术还提供了由本发明专利技术所述方法制备的聚合物颗粒。所述方法制备的聚合物颗粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】表面有硫酸根基团的微粒和纳米粒子
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年5月28日递交的美国临时申请第62/853,302号的优先权，该专利申请的全部内容通过引证在此全部并入本文。
[0003]摘要
[0004]本专利技术提供一种包含微粒和纳米颗粒的药物组合物，所述微粒和纳米颗粒包含医药上可接受的聚合物和至少一种硫酸化试剂。本专利技术还提供了制备所述药物组合物的方法。

技术介绍

[0005]许多治疗药物需要输送到人体内的特定靶点。这种靶点可以是器官、某种组织或细胞上的特定受体。由于缺乏靶向性，许多药物不能充分发挥其最佳治疗效果，甚至产生不良反应。例如，只有一小部分全身给药的化疗药物到达肿瘤部位。在免疫学和免疫肿瘤学领域，通常需要将药物分子输送到特定类型的细胞上。靶向细胞的一种策略是使用抗体结合感兴趣细胞上的受体。药物分子可以与抗体结合，抗体引导药物进入细胞，然后抗体结合细胞受体，药物被细胞内化。药物也可以被封装成纳米颗粒，然后抗体与所述载药纳米颗粒结合。因此，抗体将纳米粒子引导至靶向细胞。
[0006]使用这种抗体纳米颗粒策略将药物运送到靶点已经取得了一些成功。然而，这种方法也有缺点。例如，抗体易于在体液中水解和降解，因此，给药的抗体的很大一部分可能由于水解和降解而失去其活性。此外，开发和生产抗体的成本很高。
[0007]我们已经提供了具有高度负ζ电位的微粒和纳米颗粒并将其用于治疗多种疾病，所述微粒和纳米颗粒通过将聚阴离子聚合物(如聚丙烯酸和透明质酸)加入PLGA颗粒中形成。参见WO2014/089160，其全文通过引用并入本文。
[0008]仍然需要制备带负电的具有提高的治疗效果的微粒和纳米颗粒。

技术实现思路

[0009]本专利技术的一个方面提供了具有高负表面电荷或ζ电位的微粒和纳米颗粒及其制备方法。微粒和/或纳米颗粒优选包含聚乳酸
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乙醇酸(PLGA)、硫酸化聚合物(例如硫酸化多糖)和(可选的)活性剂。硫酸化多糖优选以有效施加负ζ电位的量添加，该负ζ电位具有至少25mV、优选至少约30mV且更优选至少约35mV的绝对值。硫酸化聚合物在本文中也称为“阴离子聚合物”或“带负电的试剂”。
[0010]硫酸化聚合物可以是合成的或天然的。初始未硫酸化的聚合物可以通过化学方法硫酸化，成为硫酸化聚合物。根据试剂被硫酸化的程度，硫酸化聚合物可以是轻微硫酸化的或高度硫酸化的。高度硫酸化聚合物可向所述微粒和纳米颗粒的表面提供更高的负电荷。硫酸化多糖的实施例包括硫酸乙酰肝素、卡拉胶、岩藻聚糖和石莼聚糖(Ludmylla Cunha and Ana Grenha,Mar.Drugs 2016,14,42；Medeiros,G.F.et al,Biochimica et Biophysica Acta(BBA)
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General Subjects,1475(3):287
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294；Emiliano Bedini,et al,
Carbohydrate Polymers,174(2017),1224
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1239；Dai
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Hung Ngo and Se
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Kwon Kim,Inter.J.Bio.Macrom.,62(2013),70
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75.)优选的，硫酸化聚合物不是肝素。
[0011]本专利技术包括一种制备微粒或纳米颗粒的方法，其包括：(1)将PLGA(以及任选的活性剂，例如药物成分(API)或水溶性差的化合物)溶解在第一溶剂中以形成PLGA溶液；(2)在第二溶剂的溶液中乳化聚合物溶液以形成乳液，其中第一溶剂不可与第二溶剂混溶或部分混溶，并且其中第二溶剂的溶液包含硫酸化聚合物，所述第二溶剂溶液任选地进一步包含可溶于所述第二溶剂的表面活性剂和/或API；以及(3)去除第一溶剂以形成具有负表面电荷的所述微粒或纳米颗粒。
[0012]本专利技术还提供了一种制备具有负表面电荷的微粒或纳米粒子的方法，所述方法包括：(1)将PLGA(以及任选的活性剂、API或水溶性差的化合物)溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液；(2)向所述聚合物溶液中添加第二溶剂以形成混合物，其中所述第一溶剂与所述第二溶剂不可混溶或部分混溶，并且其中所述第二溶剂的所述第一溶液任选地包含相同或不同的活性剂；(3)乳化该混合物以形成第一乳液；(4)在所述第二溶剂的第二溶液中乳化所述第一乳液以形成第二乳液，其中所述第二溶剂的第二溶液包含硫酸化聚合物，并且任选地进一步包含表面活性剂；以及(5)去除第一溶剂以形成具有负表面电荷的微粒或纳米粒子。
[0013]优选地，该方法还包括洗涤所述微粒或纳米颗粒，和/或将所述微粒或纳米颗粒浓缩至所需的体积。
[0014]优选地，所述负表面电荷可以承受某些洗涤试验，例如在这里举例说明的洗涤试验，而不会明显损失由ζ电位测定的负表面电荷(例如，不会变为明显更小的负值
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，即比原始负值更接近0的负值)。
[0015]优选地，在所述洗涤或洗涤试验之后，通过ζ电位测量，所述微粒或纳米颗粒保留至少约75％、80％、85％、90％、95％或99％的负表面电荷。
[0016]优选地，所述PLGA的平均分子量为约500至约1000000Da，优选约1000至约100000Da。
[0017]优选地，所述PLGA的乳酸/羟基乙酸比为约100/0至0/100，约95/5至5/95，约85/15至15/85以及约50/50。
[0018]优选地，所述PLGA含有多个带负电荷的末端基团，例如羧基基团。
[0019]优选地，微粒或纳米颗粒具有约
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25mV或更低、约
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30mV或更低、约
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35mV或更低、约
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40mV或更低、约
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45mV或更低或约
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50mV或更低的ζ电位。例如
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40mV至
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65mV的ζ电位。
[0020]优选地，所述第一溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿。
[0021]优选地，所述第二溶剂的溶液是水性溶剂并且优选的包含表面活性剂，该表面活性剂包括有机的或无机的药物赋形剂、各种聚合物、低聚物、天然产物、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或离子表面活性剂以及它们的混合物。优选的表面活性剂包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吐温系列表面活性剂、布吉(Brij)系列表面活性剂、普朗尼克系列、泊洛沙姆系列或曲拉通X
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100或其盐、衍生物、共聚物或混合物。
[0022]优选地，所述乳化步骤包括均质化、机械搅拌和/或微流化。
[0023]优选地，通过溶剂交换和/或蒸发除去第一溶剂。
[0024]优选地，所述微粒或纳米颗粒包含活性试剂，例如API(活性药物成分)。
[0025]优选地，所述活性药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有负表面电荷的颗粒，其包括聚乳酸
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乙醇酸(PLGA)和硫酸化聚合物，例如，硫酸化多糖，例如，硫酸乙酰肝素、卡拉胶、岩藻聚糖和石莼聚糖。2.根据权利要求1所述的颗粒，其中，所述颗粒是微粒或者纳米颗粒。3.根据权利要求1所述的颗粒，其中，所述颗粒的ζ电位的绝对值至少为大约25mV，例如至少是大约40mV。4.根据权利要求1所述的颗粒，其中，所述PLGA和硫酸化聚合物形成互穿网络。5.根据权利要求1所述的颗粒，其中，所述硫酸化聚合物是硫酸化多糖，其具有的分子量在200Da到15KDa之间。6.根据权利要求1所述的颗粒，其中，进一步包括活性试剂。7.一种制备微粒或纳米颗粒的方法，其包括：(1)将PLGA(以及任选的活性试剂，例如药物成分(API)或水溶性差的化合物)溶解在第一溶剂中以形成PLGA溶液；(2)在第二溶剂的溶液中乳化聚合物溶液以形成乳液，其中第一溶剂不可与第二溶剂混溶或部分混溶，并且其中第二溶剂的溶液包含硫酸化聚合物，所述第二溶剂溶液任选地进一步包含可溶于所述第二溶剂的表面活性剂和/或API；以及(3)去除第一溶剂以形成具有负表面电荷的所述微粒或纳米颗粒。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述方法包括：(1)将PLGA(以及任选的活性试剂、API或水溶性差的化合物)溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液；(2)向所述聚合物溶液中添加第二溶剂以形成混合物，其中所述第一溶剂与所述第二溶剂不可混溶或部分混溶，并且其中所述第二溶剂的所述第一溶液任选地包含相同或不同的活性试剂；(3)乳化该混合物以形成第一乳液；(4)在所述第二溶剂的第二溶液中乳化所述第一乳液以形成第二乳液，其中所述第二溶剂的第二溶液包含硫酸化聚合物，并且任选地进一步包含表面活性剂；以及(5)去除第一溶剂以形成具有负表面电荷的微粒或纳米粒子。9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述方法还包括洗涤所述微粒或纳米颗粒，和/或将所述微粒或纳米颗粒浓缩至所需的体积。10.根据权利要求9所述的方法，其中，洗涤之后通过ζ电位测定负表面电荷维持负表面电荷。11.根据权利要求9所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴斌，
申请(专利权)人：法斯瑞斯公司，
类型：发明
国别省市：