改善药物物质溶解的方法及其产品技术

公开了用于通过将活性药物成分(API)与选择的赋形剂、尤其是溶解度增强赋形剂共磨碎来改善所述API的溶解度的方法以及通过所述方法制备的产品。还公开了含有API与溶解度增强赋形剂的共磨碎混合物的药物组合物以及所述药物组合物用于治疗疾病或障碍的用途。物组合物用于治疗疾病或障碍的用途。物组合物用于治疗疾病或障碍的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改善药物物质溶解的方法及其产品
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求2019年4月8日提交的美国临时申请序列号62/830,740的优先权，将其公开文本通过引用以其整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及改善活性药物成分(API)和含有此类API的药物组合物的溶解度和生物利用度的方法。

技术介绍

[0004]制药行业最具挑战性的问题之一是改善难溶性药物的溶解和因此生物利用度。绝大多数新开发的药物以及显著一部分当前的医疗药物被认为是难溶性药物。通过生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System，BCS)基于药物分子的溶解度和渗透性，一般可以将药物分子分为四类：I类(高渗透性、高溶解度)、II类(高渗透性、低溶解度)、III类(低渗透性、高溶解度)和IV类(低渗透性、低溶解度)。难溶性II类和IV类药物分子构成了大多数新的药物候选物。参见例如，World Health Organization,WHO Technical Report Series,2006,第937期,附件8,第392
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394页；Amidon GL等人,Pharmaceutics Research,1995,12:413
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420。
[0005]足够的溶解度的缺乏对药物分子的生物利用度造成显著限制，从而降低了药物的有效性或阻止了药物分子的医疗效果在安全剂量下完全实现。这些问题给高需求药物带来了严重的问题，诸如针对(仅举几例)抗肿瘤药物、癌症药物、心血管药物、抗病毒药物、抗真菌药物和一些抗微生物药物的那些。差的溶解度不仅影响通过肠内和胃肠道途径施用的药物，而且还影响胃肠外施用的药物。
[0006]已经开发或探索了许多策略或策略组合以改善药物溶解。例如，通过微粉化减小药物API(活性药物成分)粒度将改善溶解度，但只是在一定有限的程度上。将药物分子掺入笼状分子(诸如环糊精)内是另一种方法，但这种方法只能限于具有适当尺寸和构象的极少数分子。各种赋形剂(主要是聚合物媒介物)、表面活性剂(聚合物或小分子)和脂质也已被用作载体以增强API药物分子的溶解度。
[0007]API药物的纳米化是目前广泛研究的方法。传统上，亚微米或纳米药物颗粒可以通过广泛、详尽且耗时的碾磨和研磨技术生产，包括高压均化。目前，更多采用的纳米化方法是用适当的溶剂将API溶解成溶液，并且然后将药物分子沉淀或乳化成纳米颗粒，同时通过稳定赋形剂的存在进行稳定。这样，产生了纳米颗粒药物分散体。最常见地，然后将纳米分散体喷雾干燥或冷冻干燥成固体，用于下游剂型。这种技术具有一些缺点，诸如制备成本高、存在残留溶剂以及用于溶解API分子和赋形剂的溶剂的选择有限。
[0008]另一种广泛研究的方法是热熔挤出(HME)，其可以用于直接生产固体分散体。在这种情况下，API药物和适当的赋形剂在热熔挤出机内通过外部供应的热量热熔，其然后在冷却后形成玻璃固溶体(固体分散体)或有时形成共晶混合物，然后将其碾磨成固体微粒用于
下游剂型制备。在这种情况下，API药物通常转化为无定形状态以改善溶解度。这种方法存在少量缺点。首先，其不能应用于热敏性药物，这将引起药物降解，尤其是对于高熔点药物和热敏性生物药物。其次，它将对热熔挤出机机械提出严格的设备和操作要求，这对于某些高熔点药物可能不实用。第三，无定形固体药物(诸如通过共熔聚合物赋形剂稳定在玻璃态)是热力学不稳定的体系，尽管在有限的持续时间内具有高的溶解度增强，这将容易地重结晶并且引起溶解度和稳定性随时间降低的问题。例如，这典型地显示出独特的溶解特征曲线，即所谓的“弹簧和降落伞(Spring and Parachute)”效应。
[0009]因此，需要新的方法来改善药物物质的溶解度和生物利用度，同时在分子水平上保留其生物活性和其他所希望的特性。

技术实现思路

[0010]本专利技术通过提供增加药物物质的溶解度和生物利用度的方法来满足前述需求，所述方法通过将活性药物成分(API)与尤其是溶解度增强赋形剂在温和条件下共磨碎进行，所述溶解度增强赋形剂在很大程度上保留了API的完整性和其他特性。
[0011]在一方面，本专利技术提供了一种增加活性药物成分(API)的溶解度的方法，其包括在低于所述API的熔点的温度下用捏合或挤出装置将API和溶解度增强赋形剂的干燥或基本干燥的混合物共磨碎，并且应用磨碎力，所述磨碎力足以增加API的溶解度。
[0012]在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物或剂型，其包含使用根据本文公开的任何实施方案的方法加工的API。
[0013]在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含活性药物成分(API)与溶解度增强赋形剂的挤出或捏合混合物。
[0014]在另一方面，本专利技术提供了一种治疗疾病或障碍的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据本文公开的任何实施方案的药物组合物。
[0015]在另一方面，本专利技术提供了一种活性药物成分与溶解度增强赋形剂的共磨碎混合物，所述混合物优选通过如本文公开的挤出或捏合方法制备。
[0016]在另一方面，本专利技术涉及API与溶解度增强赋形剂的共磨碎混合物在制造用于治疗疾病或障碍的药剂的用途。所述API、共磨碎混合物及其制备方法、溶解度增强赋形剂以及疾病或障碍均如基本上本文所公开。
[0017]本专利技术还包括采用包括本专利技术共磨碎方法的制备方法的任何药物产品和药物剂型。
[0018]因此，本专利技术提供了一种具有增强的溶解度、生物利用度并且保留生物活性的药物组合物，其包含难溶性药物物质或热敏性药物物质的API和相容赋形剂的挤出或捏合混合物，其中API分子保持为结晶或部分结晶的，其既没有因在其熔点下或在高于其熔点下的热熔而改变，也没有因出于纳米化和再分散/喷雾干燥目的溶出在所述溶剂中而改变。
[0019]本专利技术用于加工表面功能化药物颗粒的一个特别优点是它理想地适用于热敏性难溶性药物，其中如果通过常规热熔挤出(HME)另外加工，则药物分子将在药物熔点的温度下热降解。本专利技术还将是一种有价值的为热敏性生物药物、用于口服或靶向递送的肽/蛋白质药物赋予表面功能层或保护层/包封的手段。
[0020]鉴于以下详细描述、附图和权利要求，本专利技术的这些和其他方面以及优点将变得
更加明显。
附图说明
[0021]图1展示了共磨碎对非诺贝特(Fenofibrate)API的溶解度的影响。
[0022]图2展示了与各种赋形剂共磨碎的卡马西平API的溶解度时间特征曲线。
具体实施方式
[0023]在本专利技术中，我们发现，在显著升高的扭矩和剪切力下在没有外部添加热量的情况下捏合API药物晶体和适当选择的聚合物赋形剂的基本干燥的混合物可以提供固体或固体样药物分散体，其展现出显著改善的药物溶解增强。与基于热熔挤出(HME)的固体无定形分散体不同，本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种增加活性药物成分(API)的溶解度的方法，其包括在低于所述API的熔点的温度下用捏合或挤出装置将所述API和溶解度增强赋形剂的干燥或基本干燥的混合物共磨碎，并且应用磨碎力，所述磨碎力足以使所述API的溶解度增加至少20％、优选至少50％、并且更优选至少150％。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述共磨碎通过选自具有显著加强的捏合/混合作用的捏合机、捏合混合器、捏合挤出机、挤出机、或经改进的热熔挤出机的共磨碎装置进行，其中不添加外部加热并且所述API不热熔。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述共磨碎装置是任选地具有间接或直接冷却的同向旋转双螺杆捏合机或挤出机或其等效物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述共磨碎的峰值共磨碎扭力是至少15N.m、至少30N.m并且更优选至少50N.m。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述API是BCS II类或IV类难溶性药物物质。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述API是热敏性药物分子。7.根据权利要求6所述的方法，其中如果用常规热熔挤出机加工，则所述热敏性药物物质将在其热熔温度下降解。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述API是具有通过常规热熔挤出机装置无法达到的高熔融温度的药物分子。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在所述共磨碎过程之后的共磨碎混合物形成固体或半固体分散体，其包含所述API的微晶或部分结晶的API颗粒。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述API是热敏性生物药物或肽和蛋白质药物物质，其中可以通过所述共磨碎过程将保护层或目标化学表面赋予到所述API上。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述共磨碎混合物中的API含量的范围为按重量计从10％至90％。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述基本干燥的共磨碎混合物具有按重量计小于50％、小于40％或优选小于30％的水分含量。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述共磨碎混合物的溶解度增强赋形剂选自：聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮衍生物或共聚物(共聚维酮)、Soluplus(聚乙烯基己内酰胺
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聚乙酸乙烯酯
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聚乙二醇接枝共聚物)、交聚维酮、聚乙二醇(PEG)、PEG醚和酯衍生物或共聚物、泊洛沙姆(聚乙二醇
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丙二醇)、羧甲基纤维素和盐(CMC)、交联CMC(交联羧甲基纤维素)、HPMCAS(醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、β
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环糊精、羟丙基β
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环糊精、聚环氧乙烷聚合物、聚乙烯醇、胶体微晶纤维素/羧甲基纤维素、微晶纤维素、HPMCP(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、聚乙二醇
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聚乙烯醇共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物或共聚物和衍生物、消胆胺树脂、Polacrilex树脂、聚苯乙烯磺酸钠和共聚物、Polacrilin钾、淀粉和改性的淀粉衍生物、羟丙基豌豆淀粉、麦芽糊精、海藻酸盐、果胶、角叉菜胶、黄原胶、瓜尔胶、蛋白质、糖、糖醇(诸如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇)、肝素、明胶、壳聚糖、脂质、磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、及其组合。14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述溶解度增强和稳定赋形剂选自
共加工的微晶纤维素/羧甲基纤维素、聚维酮、泊洛沙姆、Soluplus、HPMC及其组合。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述共磨碎混合物进一步包含选自以下的磨碎助剂和/或分散剂：有机和无机颗粒、水溶性盐、和水不溶性盐。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述磨碎助剂或分散剂选自碳酸钙、粘土、磷酸钙、柠檬酸钙、硅酸钙、二氧化硅...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z，
申请(专利权)人：加州科信必成医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：