含有靛玉红及其衍生物的新颖药物制剂以及制造和使用该药物制剂的方法技术

本文所述的发明专利技术提供多种用于治疗疾病的靛玉红组合物。

Novel pharmaceutical preparations containing indirubin and its derivatives and methods of manufacturing and using the pharmaceutical preparations

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有靛玉红及其衍生物的新颖药物制剂以及制造和使用该药物制剂的方法相关申请本申请主张2017年3月29日提交的美国临时申请62/478,317的申请日权益，该临时申请的整体内容通过引用并入本文。本申请也与2013年6月21日提交的国际专利申请PCT/US2013/046981和2014年12月19日提交的国际专利申请PCT/US2014/071409相关，其各自的整体内容也通过引用并入本文。
技术介绍
靛玉红提取自靛蓝植物。靛玉红是用于治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的传统中草药配方“当归龙荟丸”的成分。在亚洲也已经用于银屑病的全身性治疗中。靛玉红的体外和动物研究证明了靛玉红的抗炎、抗肿瘤和神经保护效应。最近，研究者发现，靛玉红阻断了星形胶质瘤细胞的移行，从而防止它们扩散到脑部的其它区域；也阻断了内皮细胞的移行，从而防止它们形成肿瘤生长所需的新血管。在美国，恶性胶质瘤的病例为每年大约18,500例，且他们中的接近13,000例死于恶性胶质瘤。多形性成胶质细胞瘤是最常见的和致死率最高的恶性形式，在诊断后的平均生存期为15个月。靛玉红也抑制肿瘤细胞内的周期蛋白依赖性激酶。靛玉红衍生物显示增强阿霉素(Adriamycin)的细胞毒性效应。对罹患头颈癌的患者的靛玉红小型临床研究发现，来自放疗的粘膜损伤减少。甲异靛是靛玉红的代谢产物，也已经显示具有类似的特性。长期使用靛玉红治疗CML的积极效果已经有所报导。这些发现表明，靛玉红同步地以肿瘤侵袭和血管生成为靶向，且靛玉红家族的药物可改善恶性胶质瘤的存活率。但是，靛玉红的水溶性差且渗透性差，这限制了它的生物利用性、效力和递送。因此，该领域中对于可增强溶解度和生物利用性、改善临床效果、降低患者剂量变化、以及潜在地减少副作用的靛玉红制剂存在需求。
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供一种药物制剂，包含靛玉红或靛玉红衍生物，以及药学可接受的聚合物，其中所述药学可接受的聚合物封装所述靛玉红或靛玉红衍生物以形成微粒。在某些实施方案中，微粒的平均粒径为约1nm至约1,000nm、约10nm至约300nm、约20至500nm、约20nm至约200nm、约50nm至约100nm；或约100nm。在某些实施方案中，药物制剂中的靛玉红或靛玉红衍生物在水性溶液中的溶解度为至少约100％、2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍于所述靛玉红或靛玉红衍生物在相同水性溶液中的溶解度。在某些实施方案中，药学可接受的聚合物选自由下列各者所组成的群组：PLA、PLGA、PEG-PLGA共聚物、PEG-PLA共聚物、PEG-PGA共聚物、聚(乙二醇)、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(羟基烷酸酯)、聚(癸二酸)、聚磷腈、聚磷酸酯、改性多(糖)、以及其混合物和共聚物。在某些实施方案中，药学可接受的聚合物是PLGA、或PLGA的共聚物(例如，PEG-PLGA)。在某些实施方案中，药学可接受的聚合物包含选自由下列各者所组成组群的官能团：羧基、胺基、二胺、巯基、醛、羟基琥珀酰亚胺酯、二酰肼、羟基琥珀酰亚胺-磺酸、马来酰亚胺和叠氮基。在某些实施方案中，微粒具有并入的有色染料或荧光染料。在某些实施方案中，靛玉红衍生物是6-溴靛玉红-3’-肟(6-BIA)。本专利技术的另一方面提供一种制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含靛玉红或靛玉红衍生物，以及药学可接受的聚合物，其中所述药学可接受的聚合物封装所述靛玉红或靛玉红衍生物以形成微粒，所述方法为包括以下步骤的单乳液工艺：(a)将靛玉红或靛玉红衍生物与药学可接受的聚合物一起溶解于第一溶剂中以形成聚合物-靛玉红溶液；(b)将所述聚合物-靛玉红溶液在第二溶剂中乳化以形成乳液，其中所述第一溶剂与第二溶剂不混溶或仅部分地混溶；以及(c)移除所述第一溶剂以形成微粒。在某些实施方案中，微粒的平均粒径为约1nm至约1,000nm、约10nm至约300nm、约20至500nm、约20nm至约200nm、约50nm至约100nm；或约100nm。在某些实施方案中，在步骤(a)中，将靛玉红或其衍生物溶解在第一溶剂的第一部分中以形成靛玉红溶液，之后与在第一溶剂的第二部分中单独制备的聚合物溶液混合。在某些实施方案中，聚合物-靛玉红溶液还包含表面活性剂。在某些实施方案中，在步骤(b)之前将表面活性剂溶解在第二溶剂中。在某些实施方案中，该方法还包括在形成乳液之前将附加的API溶解或分散在所述第二溶液中。在某些实施方案中，该方法还包括将第一附加API(除靛玉红或其衍生物之外)溶解或分散在所述第一溶剂中，以及将第二附加API(除靛玉红或其衍生物之外)溶解或分散在所述第二溶剂中。在某些实施方案中，使用选自由超声波处理、搅拌、均化、微流化以及其组合所组成群组的方法实施乳化。在某些实施方案中，该方法还包括将生物或化学物质吸附或偶联至所述靛玉红颗粒的表面上。在某些实施方案中，靛玉红衍生物是6-溴靛玉红-3’-肟(6-BIA)。本专利技术的另一方面提供一种制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含靛玉红或靛玉红衍生物，以及药学可接受的聚合物，其中所述药学可接受的聚合物封装所述靛玉红或靛玉红衍生物以形成微粒，所述方法为包括以下步骤的双乳液工艺：(a)将靛玉红或靛玉红衍生物与药学可接受的聚合物一起溶解于第一溶剂中以形成聚合物-靛玉红溶液；(b)将少量(例如，0.5％(体积/体积)、1％(体积/体积)、5％(体积/体积))的第二溶剂加入所述聚合物-靛玉红溶液中以形成混合物，其中所述第一溶剂与所述第二溶剂不混溶或仅部分地混溶；(c)乳化所述混合物以形成第一乳液；(d)在第三溶剂中乳化所述第一乳液以形成第二乳液；以及，(e)移除所述第一溶剂以形成所述微粒。在某些实施方案中，微粒的平均粒径为约1nm至约1,000nm、约10nm至约300nm、约20至500nm、约20nm至约200nm、约50nm至约100nm；或约100nm。在某些实施方案中，第二溶剂和第三溶剂是相同的溶剂。在某些实施方案中，第二溶剂和第三溶剂均为水。在某些实施方案中，第三溶剂还包含表面活性剂。在某些实施方案中，表面活性剂选自由洗涤剂、润湿剂、乳化剂、发泡剂和分散剂所组成的群组。在某些实施方案中，表面活性剂是聚乙烯醇(PVA)。在某些实施方案中，该方法还包括在形成第一乳液之前将附加的API溶解或分散在所述第二溶液中。在某些实施方案中，该方法还包括将第一附加API(除靛玉红或其衍生物之外)溶解或分散在所述第一溶剂中，以及将第二附加API(除靛玉红或其衍生物之外)溶解或分散在所述第二溶剂中。在某些实施方案中，使用选自由超声波处理、搅拌、均化、微流化以及其组合所组成组的方法实施乳化。在某些实施方案中，该方法还包括将生物或化学物质吸附或偶联至所述靛玉红颗粒的表面上。在某些实施方案中，第一溶液与水不混溶，或选自由乙酸乙酯、二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物制剂，包含靛玉红或靛玉红衍生物，以及药学可接受的聚合物，其中所述药学可接受的聚合物封装所述靛玉红或靛玉红衍生物以形成微粒。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170329 US 62/478,3171.一种药物制剂，包含靛玉红或靛玉红衍生物，以及药学可接受的聚合物，其中所述药学可接受的聚合物封装所述靛玉红或靛玉红衍生物以形成微粒。


2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述微粒的平均粒径为约1nm至约1,000nm、约10nm至约300nm、约20至500nm、约20nm至约200nm、约50nm至约100nm；或约100nm。


3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中，所述药物制剂中的所述靛玉红或靛玉红衍生物在水性溶液中的溶解度为至少约100％、2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍于所述靛玉红或靛玉红衍生物在相同水性溶液中的溶解度。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述药学可接受的聚合物选自由下列各者所组成的群组：PLA、PLGA、PEG-PLGA共聚物、PEG-PLA共聚物、PEG-PGA共聚物、聚(乙二醇)、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(羟基烷酸酯)、聚(癸二酸)、聚磷腈、聚磷酸酯、改性多(糖)、以及其混合物和共聚物。


5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述药学可接受的聚合物是PLGA、或PLGA的共聚物(例如，PEG-PLGA)。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物制剂，其中所述药学可接受的聚合物包含选自由下列各者所组成的官能团：羧基、胺基、二胺、巯基、醛、羟基琥珀酰亚胺酯、二酰肼、羟基琥珀酰亚胺-磺酸、马来酰亚胺和叠氮基。


7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物制剂，其中所述微粒具有并入的有色染料或荧光染料。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物制剂，其中所述靛玉红衍生物是6-溴靛玉红-3’-肟(6-BIA)。


9.一种制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含靛玉红或靛玉红衍生物，以及药学可接受的聚合物，其中所述药学可接受的聚合物封装所述靛玉红或靛玉红衍生物以形成微粒，所述方法为包括以下步骤的单乳液工艺：
(a)将靛玉红或靛玉红衍生物与药学可接受的聚合物一起溶解于第一溶剂中以形成聚合物-靛玉红溶液；
(b)将所述聚合物-靛玉红溶液在第二溶剂中乳化以形成乳液，其中所述第一溶剂与所述第二溶剂不混溶或仅部分地混溶；以及
(c)移除所述第一溶剂以形成微粒。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述微粒的平均粒径为约1nm至约1,000nm、约10nm至约300nm、约20至500nm、约20nm至约200nm、约50nm至约100nm；或约100nm。


11.根据权利要求9或10所述的方法，其中在步骤(a)中，将所述靛玉红或其衍生物溶解在所述第一溶剂的第一部分中以形成靛玉红溶液，之后与在所述第一溶剂的第二部分中单独制备的聚合物溶液混合。


12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述聚合物-靛玉红溶液还包含表面活性剂。


13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中在步骤(b)之前将表面活性剂溶解在所述第二溶液中。


14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，还包括在形成乳液之前将附加的API溶解或分散在所述第二溶液中。


15.根据权利要求9至14中任一项所述的方法，还包括将第一附加API(除靛玉红或其衍生物之外)溶解或分散在所述第一溶剂中，以及将第二附加API(除靛玉红或其衍生物之外)溶解或分散在所述第二溶剂中。


16.根据权利要求9至15中任一项所述的方法，其中使用选自由超声波处理、搅拌、均化、微流化以及其组合所组成的群组的方法实施乳化。


17.根据权利要求9至16中任一项所述的方法，还包括将生物或化学物质吸附或偶联至所述靛玉红颗粒的表面上。


18.根据权利要求9至17中任一项所述的方法，其中所述靛玉红衍生物是6-溴靛玉红-3’-肟(6-BIA)。


19.一种制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含靛玉红或靛玉红衍生物，以及药学可接受的聚合物，其中所述药学可接受的聚合物封装所述靛玉红或靛玉红衍生物以形成微粒，所述方法为包括以下步骤的双乳液工艺：
(a)将靛玉红或靛玉红衍生物与药学可接受的聚合物一起溶解于第一溶剂中以形成聚合物-靛玉红溶液；
(b)将少量(例如，0.5％(体积/体积)、1％(体积/体积)、5％(体积/体积))的第二溶剂加入所述聚合物-靛玉红溶液中以形成混合物，其中所述第一溶剂与所述第二溶剂不混溶或仅部分地混溶；
(c)乳化所述混合物以形成第一乳液；
(d)在第三溶剂中乳化所述第一乳液以形成第二乳液；以及，
(e)移除所述第一溶剂以形成所述颗粒。


20.根据权利要求19所述的方法，其中所述微粒的平均粒径为约1nm至约1,000nm、约10nm至约300nm、约20至500nm、约20nm至约200nm、约50nm至约100nm；...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴斌，P·布歇，
申请(专利权)人：法斯瑞斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US