用于制备具有改善的稳定性和贮存稳定性的生物可降解微球的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备具有改善的安全性和贮存稳定性的生物可降解微球的方法，及其制备方法。根据本发明专利技术的制备方法，可以制备具有改善的安全性和贮存稳定性的生物可降解微球，同时使得微球的形貌变化最小化，并且显著降低了残留溶剂。

Method for preparing biodegradable microspheres with improved stability and storage stability

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备具有改善的稳定性和贮存稳定性的生物可降解微球的方法
【相关申请的交叉引用】本申请要求2017年11月30日的10-2017-0163105号韩国专利申请的优先权，并且该韩国专利申请文献中公开的全部内容作为本说明书的一部分并入本文。本专利技术涉及一种用于制备生物可降解的微球的方法，并且更具体地，涉及一种用于制备通过显著减少了残留溶剂而具有高的安全性、微球变形小并且改善了贮存稳定性的生物可降解微球的方法。
技术介绍
生物可降解聚合物可以通过各种已知技术来制备成微球(例如，平均颗粒尺寸在纳米至毫米范围内，尤其是1至500μm，特别是10至150μm的颗粒)形式。生物可降解聚合物微球其自身可以用作颗粒填充物，用以改善面部皱纹，并且被很好地用于通过包封药物或者其他活性剂来提供药物或者其他活性剂的缓释或者延迟释放的目的。最常用的用于制备所述生物可降解聚合物微球的方法是将生物可降解聚合物溶解于溶剂中，或者将生物可降解聚合物和有待被包封于所述聚合物中的物质(药物或者其他活性剂)溶解于溶剂中，然后将所得溶液在水溶液中进行分散或者乳化。然后将溶剂从微球中去除，以获得最终的微球产品。根据习知技术，在微球制备过程中，常常使用毒性溶剂(例如二氯甲烷或者氯仿)来溶解生物可降解聚合物和活性剂。由于它们的综合毒性和潜在致癌作用，不希望这些毒性溶剂残留在最终产品中。此外，使用各种类型有机溶剂的混合物来同时均匀地溶解生物可降解聚合物和活性剂。将该溶剂混合物分散于水溶液中以形成乳液，然后根据每个溶剂在水溶液中的溶解性、对生物可降解聚合物的亲和性等等，将该溶剂混合物萃取和蒸发至水溶液层中。然而，根据已知的现有技术，已经发现在微球的制备期间，不能充分地去除这样的有机溶剂的混合物，并且残留溶剂会对最终产品的稳定性产生不利影响，例如在最终制备的微球的储存期间促进聚合物的降解。相应地，有必要开发一种能够通过减少毒性溶剂和有机溶剂混合物的残留量来增加产品的保质期的生物可降解聚合物微球的制备方法。
技术实现思路
【技术问题】相应地，已经做出本专利技术以解决以上所述的现有技术的问题。因此，本专利技术的目的在于提供一种通过显著减少了残留溶剂而具有高的安全性、微球变形小并且改善了贮存稳定性的生物可降解微球的制备方法。【技术方案】作为实现该目的的一方面，本专利技术涉及一种用于制备生物可降解微球的方法，包括：(a)通过将生物可降解聚合物单独溶解于有机溶剂中，或者将生物可降解聚合物和药物溶解于有机溶剂中，来形成生物可降解聚合物溶液；(b)将在步骤(a)中制备的生物可降解聚合物溶液均匀地混合于含有表面活性剂的水溶液中，以形成乳液，该乳液包括作为分散相的生物可降解聚合物溶液和作为连续相的含有表面活性剂的水溶液；(c)将有机溶剂从步骤(b)的乳液中的分散相萃取至连续相中并蒸发，以生成微球，其中，含有所萃取的有机溶剂的连续相的一部分被去除，同时供应新的连续相；和(d)从步骤(c)的含有所生成的微球的连续相回收微球。【有益效果】在含有生物可降解聚合物本身的生物可降解聚合物微球或者含有生物可降解聚合物和生理活性药物的生物可降解微球的制备中，使得残留在微球中的毒性溶剂或者有机溶剂混合物的残留量最小化是非常重要的。本专利技术通过形成乳液，然后去除含有从分散相萃取的有机溶剂的连续相的一部分，同时供应新的水溶液以替换所述连续相，提供了一种用于有效地制备具有高的安全性并且贮存稳定性优异的生物可降解微球的方法。因此，有可能快速并且容易地去除微球中的残留有机溶剂，同时使得由微球中的生物可降解聚合物的水解所导致的微球的形貌变化和分子量的降低最小化。附图说明图1a为用于分析在本专利技术的实施例1-1中制备的微球的形貌特征的扫描电镜(SEM)图，确认大多数微球保持了完整的球形形貌。图1b为用于分析在对比例1(当连续相溶剂的交换时间点早于微球表面硬化的时间点时)中制备的微球的形貌特征的SEM图，确认了微球不能保持球形形状。图1c是通过扫描电镜拍摄的用于分析对比例2(当将所有连续相去除时)中制备的微球的形貌特征的图，证实了微球的颗粒形状被改变。图1d为使用SEM拍摄的用于分析实施例5(当连续相溶剂含有适当量的乙醇时)中制备的微球的形貌特征的图，确认了大多数微球维持了完整的球形形貌。图1e为使用SEM拍摄的用于分析对比例3(当连续相溶剂含有50％(v/v)或者更多的乙醇时)中制备的微球的形貌特征的图，该图显示由于二氯甲烷的急速去除使得微球的形貌发生了改变。具体实施方式将在下文更详细地描述本专利技术。本专利技术涉及一种用于制备微球的方法，包括：制备生物可降解聚合物溶液，所述生物可降解聚合物溶液包括生物可降解聚合物和有机溶剂，用作分散相；制备含有表面活性剂的乳液，用作连续相；将有机溶剂从分散相萃取至连续相中并蒸发，其中，含有从所述分散相所萃取的有机溶剂的连续相的一部分被去除，同时向乳化体系供应新的含有表面活性剂的水溶液，以替换所去除的连续相，从而提供具有降低的微球变形和改善的贮存稳定性的生物可降解微球。作为本专利技术的一个实施例，本专利技术涉及一种用于制备生物可降解微球的方法，包括：(a)通过将生物可降解聚合物单独溶解于有机溶剂中，或者将生物可降解聚合物和药物溶解于有机溶剂中，来形成生物可降解聚合物溶液；(b)将在步骤(a)中制备的生物可降解聚合物溶液均匀地混合于含有表面活性剂的水溶液中，以形成乳液，该乳液包括作为分散相的生物可降解聚合物溶液和作为连续相的含有表面活性剂的水溶液；(c)将有机溶剂从步骤(b)的乳液中的分散相萃取至连续相中并蒸发，以生成微球，其中，含有所萃取的有机溶剂的连续相的一部分被去除，同时供应新的连续相；和(d)从步骤(c)的含有所生成的微球的连续相回收微球。在下文将详细描述本专利技术的用于制备生物可降解聚合物微球的方法。在本文中，术语“溶剂萃取和蒸发法”是指以下方法，其中：将通过将生物可降解聚合物单独溶解于有机溶剂中或者将生物可降解聚合物和药物的混合物溶解于有机溶剂中所制备的生物可降解聚合物溶液加入至含有表面活性剂的水溶液形式的连续相中，将有机溶剂从乳液的分散相萃取至连续相中并蒸发，以形成微球，并且从连续相中回收微球，以制备生物可降解聚合物微球。本专利技术的制备方法包括：(a)通过将生物可降解聚合物单独溶解于有机溶剂中，或者将生物可降解聚合物和药物的混合物溶解于有机溶剂中，来形成生物可降解聚合物溶液。步骤(a)可以包括通过将生物可降解聚合物溶解于有机溶剂中来形成生物可降解聚合物溶液的工序，或者将生物可降解聚合物和药物同时溶解于有机溶剂混合物中来形成包含药物的生物可降解聚合物溶液的工序。对生物可降解聚合物的重均分子量不作特别的限制，但是下限可以为5,000或者更高，优选地10,000或者更高，并且上限可以为500,000或者更低，优选地200,000或者更低。对生物可降解聚合物的类型不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备生物可降解微球的方法，包括：/n(a)通过将生物可降解聚合物单独溶解于有机溶剂中，或者通过将生物可降解聚合物和药物溶解于有机溶剂中，来形成生物可降解聚合物溶液；/n(b)将在步骤(a)中制备的所述生物可降解聚合物溶液均匀地混合于含有表面活性剂的水溶液中，以形成乳液，所述乳液包括作为分散相的所述生物可降解聚合物溶液和作为连续相的所述含有表面活性剂的水溶液；/n(c)将所述有机溶剂从步骤(b)的所述乳液中的所述分散相萃取至所述连续相中并蒸发，以生成微球，其中，含有所萃取的有机溶剂的所述连续相的一部分被去除，同时供应新的连续相；和/n(d)从步骤(c)的含有所生成的微球的所述连续相回收所述微球。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171130 KR 10-2017-01631051.一种用于制备生物可降解微球的方法，包括：
(a)通过将生物可降解聚合物单独溶解于有机溶剂中，或者通过将生物可降解聚合物和药物溶解于有机溶剂中，来形成生物可降解聚合物溶液；
(b)将在步骤(a)中制备的所述生物可降解聚合物溶液均匀地混合于含有表面活性剂的水溶液中，以形成乳液，所述乳液包括作为分散相的所述生物可降解聚合物溶液和作为连续相的所述含有表面活性剂的水溶液；
(c)将所述有机溶剂从步骤(b)的所述乳液中的所述分散相萃取至所述连续相中并蒸发，以生成微球，其中，含有所萃取的有机溶剂的所述连续相的一部分被去除，同时供应新的连续相；和
(d)从步骤(c)的含有所生成的微球的所述连续相回收所述微球。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述生物可降解聚合物为选自由聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚(丙交酯-co-乙交酯)葡萄糖和聚己内酯组成的组中的一种或者多种。


3.根据权利要求2所述的方法，其中，在所述聚(丙交酯-co-乙交酯)中，2-羟基丙酸与羟基乙酸的摩尔比为99:1至50:50。


4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂为选自由二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲基乙基酮、乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、苯甲醇及其混合物组成的组中的一种或者多种。


5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)的所述含有表面活性剂的水溶液包括：
(i)水或者混合溶剂，所述混合溶剂包括水和作为溶剂的有机溶剂，所述有机溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇和乙酸乙酯组成的组中的一种或者多种；和
(ii)表面活性剂。


6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述表面活性剂为选自由甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶、聚乙烯醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、蓖麻油聚氧乙烯醚衍生物及其混合物组成的组中的一种或者多种。


7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述表面活性剂的量为基于所述含有所述表面活性剂的所述水溶液的总体积的0.01％(w/v)至20％(w/v)。


8.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(c)中，不连续地或者连续地供应新的含有表面活性剂的水溶液。


9.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：李羲龙，薛恩永，尹权赫，
申请(专利权)人：G二G生物公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR