【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】向非人哺乳动物递送霉酚酸活性剂的方法和组合物
技术介绍
自身免疫性疾病代表了慢性疾病的一个异质性家族。此类疾病的标志包括淋巴细胞增殖，形成自身抗体以及导致慢性炎症和组织损伤的免疫系统失调。在兽医方面，自身免疫性疾病代表了几乎没有可行的治疗选择的一类疾病。相关现有技术描述霉酚酸酯已被公认为是人类和兽医对象自身免疫性疾病和其他病况的一种治疗。然而，目前用于递送霉酚酸酯和霉酚酸钠的方法和组合物会在兽医对象中产生显著的副作用，包括例如与粘膜溃疡相关的消化道不耐受，以及胃、小肠和大肠的糜烂和坏死。参见例如Arns,W.,“NoninfectiousGastrointestinal(GI)ComplicationsofMycophenolicAcidTherapy:AConsequenceofLocalGIToxicity？,”TransplantationProceedings39:88-93(2007)。
技术实现思路
本公开提供了一种用于在兽医对象中递送MPA活性剂的方法，所述方法包括通过口服施用以改善的释放曲线(profile)将霉酚酸(MPA)活性剂递送至所述兽医对象的下消化道。在一些实施方式中，一种方法包括以相对于向参照兽医对象施用的速释MPA制剂在兽医对象中以有效提供改善的MPA释放曲线的量向兽医对象施用改善释放的兽医组合物。在进一步的实施方式中，目前公开的方法和组合物提供了具有一种或多种所需PK特征的MPA释放曲线，如所需的[MPA]Cmax，在所需的一段时间保持在、高于或低...
【技术保护点】
1.一种用于在兽医对象中递送MPA活性剂的方法，所述方法包括通过口服施用以改善释放形式将霉酚酸(MPA)活性剂递送至所述兽医对象的下消化道，以使得所述MPA活性剂按照下述方案在所述兽医对象中释放：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170313 US 62/470,806;20170508 US 62/503,2701.一种用于在兽医对象中递送MPA活性剂的方法，所述方法包括通过口服施用以改善释放形式将霉酚酸(MPA)活性剂递送至所述兽医对象的下消化道，以使得所述MPA活性剂按照下述方案在所述兽医对象中释放：
给药后小时数
释放的MPA活性剂％
0.5
约0.0至约1.0
2
约3.0至约10.0
2.5
约10.0至约30.0
3
约15.0至约40.0
4
约25.0至约55.0
6
约40.0至约75.0
7
约50.0至约80.0
10
约60.0至约90.0
14
约70.0至约100
2.一种用于在兽医对象中递送MPA活性剂的方法，所述方法包括通过口服施用以改善释放形式将MPA活性剂递送至所述兽医对象的下消化道，以使得施用后所述兽医对象具有与从施用了参照速释MPA制剂的参照兽医对象获得的血浆[MPA]Cmax相比更低的血浆[MPA]Cmax。
3.根据权利要求2所述的方法，其中以改善释放形式施用所述MPA活性剂的所述兽医对象的血浆[MPA]Cmax小于施用所述速释MPA制剂的参照兽医对象的血浆[MPA]Cmax的约90％、约80％、约70％、约60％、约50％或约40％。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中以改善释放施用所述MPA活性剂的所述兽医对象的血浆[MPA]Cmax小于施用所述速释MPA制剂的参照兽医对象的血浆[MPA]Cmax的约80％。
5.一种用于在兽医对象中递送MPA活性剂的方法，所述方法包括通过口服施用以改善释放形式将MPA活性剂递送至所述兽医对象的下消化道，以使得施用后，以改善释放形式被递送所述MPA活性剂的所述兽医对象具有小于约2500ng/nL、小于约2000ng/mL或小于约1500ng/mL的Cmax血浆[MPA]。
6.根据权利要求5所述的方法，其中施用后，以改善释放形式被递送所述MPA活性剂的所述兽医对象具有小于约1500ng/mL的Cmax血浆[MPA]。
7.一种用于在兽医对象中递送MPA活性剂的方法，所述方法包括通过口服施用以改善释放形式将MPA活性剂递送至所述兽医对象的下消化道，以使得施用后，在一段时间内所述兽医对象的[MPA]AUC是在同一段时间内施用速释制剂的参照兽医对象的[MPA]AUC的至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍或至少约10倍。
8.根据权利要求7所述的方法，其中施用后，在一段时间内所述兽医对象的[MPA]AUC是在同一段时间内施用所述速释制剂的参照兽医对象的[MPA]AUC的至少约2倍。
9.一种用于在兽医对象中递送MPA活性剂的方法，所述方法包括通过口服施用以改善释放形式将MPA活性剂递送至所述兽医对象的下消化道，以使得施用后，在所述兽医对象中达到了约1μg/mL至约10μg/mL的Cmax血浆[MPA]。
10.一种用于在兽医对象中递送MPA活性剂的方法，所述方法包括通过口服施用以改善释放形式将MPA活性剂递送至所述兽医对象的下消化道，以使得施用后，在所述兽医对象中在约4至约24小时达到了约1μg/mL至约10μg/mL的Cmax血浆[MPA]。
11.一种用于在兽医对象中递送MPA活性剂的方法，所述方法包括通过口服施用以改善释放形式将MPA活性剂递送至所述兽医对象的下消化道，以使得施用后，在所述兽医对象中在约8至约24小时达到了约3μg/mL至约5μg/mL的Cmax血浆[MPA]。
12.一种用于在兽医对象中递送MPA活性剂的方法，所述方法包括通过口服施用以改善释放形式将MPA活性剂递送至所述兽医对象的下消化道，以使得施用后，在所述兽医对象中达到了约5μg/mL至约6μg/mL的Cmax血浆[MPA]并且在所述兽医对象中在约4至约10小时释放了约2.5μg/mL/h至约5μg/mL的所述MPA活性剂。
13.一种用于在兽医对象中递送MPA活性剂的方法，所述方法包括通过口服施用以改善释放形式将MPA活性剂递送至所述兽医对象的下消化道，以使得施用后，在所述兽医对象中达到了约6μg/mL的Cmax血浆[MPA]。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中施用后，所述兽医对象的MPA:代谢产物比率与从施用参照速释口服剂量的霉酚酸酯(MMF)后的参照兽医对象获得的相应MPA:代谢产物比率相比是升高的。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述代谢物包含MPAG、AcMPAG或者这两者。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述代谢产物包含MPAG且MPA:MPAG比率为约1:1至约10:1。
17.根据权利要求16所述的方法，其中MPA:MPAG比率为约1.5:1至约5:1。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中MPA:MPAG比率为约2:1。
19.根据权利要求14-18中任意一项所述的方法，其中所述代谢产物包含AcMPAG且MPA:AcMPAG比率为约50:1至约250:1。
20.根据权利要求19所述的方法，其中MPA:AcMPAG比率为约100:1至约200:1。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中MPA:AcMPAG比率为约150:1。
22.根据权利要求1-21中任意一项所述的方法，其中所述MPA活性剂在改善释放的组合物中被施用给所述兽医对象，所述改善释放的组合物包括：
a.直径小于约10mm的核心；
b.安置在所述核心的至少一部分之上并且包含所述MPA活性剂的活性层；和
c.安置在密封包衣层之上并且占所述组合物的约5wt％至约50wt％的改善释放层，
其中所述MPA活性剂占所述组合物的约20wt％至约90wt％并且所述改善释放层占所述组合物的约5wt％至约50wt％。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述改善释放的兽医组合物还包含占约5wt％至约10wt％的安置在所述活性层之上的密封包衣。
24.根据权利要求1-23中任意一项所述的方法，其中所述MPA活性剂在改善释放的兽医组合物中被施用给所述兽医对象，所述改善释放的兽医组合物包括：
a.直径小于约10mm的挤出的核心；
b.至少部分地安置在所述核心内的所述MPA活性剂；和
c.安置在密封包衣层之上的改善释放层，
其中所述MPA活性剂占所述组合物的约20wt％至约90wt％并且所述改善释放层占所述组合物的约5wt％至约50wt％。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述改善释放的兽医组合物还包含占约5wt％至约10wt％的安置在所述活性层之上的密封包衣。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述改善释放层包含纤维素聚合物、丙烯酸酯聚合物、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素聚合物、聚(丙烯酸乙烯酯)(PVA)聚合物或其任意组合。
27.根据权利要求24-26中任意一项所述的方法，其中所述改善释放层占所述组合物的约15wt％至约35wt％。
28.根据权利要求24-27中任意一项所述的方法，其中所述改善释放层包含乙基纤维素。
29.根据权利要求24-28中任意一项所述的方法，其中所述乙基纤维素包含水性或溶剂沉积的乙基纤维素速率控制聚合物。
30.根据权利要求24-29中任意一项所述的方法，其中所述改善释放层包含甲基丙烯酸酯聚合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述改善释放层包含约10wt％至约30wt％的甲基丙烯酸酯聚合物。
32.根据权利要求30或31所述的方法，其中所述甲基丙烯酸酯聚合物包含尤特奇(EUDRAGIT)聚合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述甲基丙烯酸酯聚合物包含尤特奇RS100和RL100中的一种或两者。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述甲基丙烯酸酯聚合物包含约90:10比率的尤特奇RS100:RL100。
35.根据权利要求22-34中任意一项所述的方法，其中所述改善释放的兽医组合物还包含安置在所述改善释放层之上的保护层。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述保护层包含甲基丙烯酸酯聚合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述甲基丙烯酸酯聚合物包含尤特奇L100。
38.根据权利要求35-37中任意一项所述的方法，其中所述保护层占所述组合物的约8wt％至约15wt％。
39.根据权利要求1-38中任意一项所述的方法，其中所述MPA活性剂包含霉酚酸钠。
40.根据权利要求24-39中任意一项所述的方法，其中所述核心是挤出的并且所述组合物包含约50wt％至约90wt％的所述MPA活性剂，和任选地还包含下述中的一种或多种：约10wt％至约30wt％的挤出助剂；约1wt％至约10wt％的粘合剂；释放赋形剂；填充剂和超级崩解剂。
41.根据权利要求22-40中任意一项所述的方法，其中所述改善释放的兽医组合物还包含缓冲剂。
42.根据权利要求22-41中任意一项所述的方法，其中所述核心具有小于约5mm、小于约4mm、小于约3mm的直径，或者具有约2mm的直径。
43.根据权利要求22-42中任意一项所述的方法，其中所述改善释放的兽医组合物包含在可溶性片剂、胶囊、糖锭剂、浆液(slurry)、小药囊(sachet)、咀嚼片、口腔或舌下可溶性薄膜或条带、混悬剂或其任意组合中。
44.根据权利要求1-43中任意一项所述的方法，其中所述兽医对象已经或疑似患有自身免疫性疾病或病症、与IMPDH活性相关的血液病症，或者正在、将要或最近已经进行了移植或植入手术，或者其任意组合。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述自身免疫性疾病或病症是肝炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、银屑病、IMHA或特应性皮炎。
46.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·克洛茨曼，P·希瓦南德，W·H·安德森，G·萨斯延，
申请(专利权)人：奥卡瓦制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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