制备期望的粒度分布和形态的药物晶体的方法技术

本公开包括用于形成窄粒度分布和期望的尺寸和形态的药物晶体的方法，该方法包括重结晶步骤和随后的调整尺寸步骤。晶步骤和随后的调整尺寸步骤。晶步骤和随后的调整尺寸步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备期望的粒度分布和形态的药物晶体的方法
[0001]背景


[0002]本公开涉及制备某些粒度分布和形态的药物晶体的方法，该药物晶体特别适于被包覆，以提供持续释放的制剂。
[0003]相关技术的描述
[0004]药物晶体能够完全包覆或包封在薄聚合物膜中，并以持续的方式缓慢释放。美国专利第9,987,233号公开了聚乙烯醇包覆的丙酸氟替卡松晶体，其能够注射入关节或其他身体腔室中，由此丙酸氟替卡松在长时间内局部释放，同时由于低全身暴露而不产生临床上显著的HPA轴抑制。
[0005]流化床装置通常用于包覆或包封包括药物晶体在内的离散的固体颗粒。该等装置利用差分气流来漂浮固体颗粒，而喷嘴喷射雾化包覆材料(例如聚合物溶液的液滴)以单独地包覆固体颗粒。
[0006]当待包覆的药物晶体具有受控的、可再现的和均匀的粒度分布时，流化床装置最优地起作用。粒度的非均匀分布影响浮态参数的优化过程。例如，当优化包覆参数用于较小颗粒漂浮时，较大颗粒保持不移动。相反地，当针对较大颗粒优化参数时，较小的颗粒可以通过对侧壁的高冲击碰撞而破碎和/或与不均匀的涂层覆盖物聚结。细颗粒(细粒)，例如小于平均直径的15％的颗粒，能够通过堵塞装置过滤器和/或通过聚结改变涂层的质量而引起额外的问题。颗粒的形状也影响涂层质量，因为它们影响颗粒的浮力和漂浮的能力。
[0007]因此，本领域亟需可再现地提供具有期望的和可控的粒度分布和形态的药物晶体。
[0008]概述
[0009]在此提供了适于经由流化床方法的均匀包覆的具有期望的尺寸、形状和粒度分布的多个药物晶体或药物晶体集合。还公开了用于生产该药物晶体的方法。
[0010]在特定的实施方案中，药物晶体是具有立方体样形态的丙酸氟替卡松(FP)晶体(即在所有维度上相似的尺寸)和在50至250μm范围内的窄粒度分布。
[0011]应当注意，本文所述的方法和过程不限于氟替卡松酯，例如丙酸氟替卡松。相反地，根据一个或多个实施方案，有利于纵向晶体生长的其他药物物质，尤其是可溶性差的药物(例如皮质类固醇)能够重结晶和调整尺寸。
[0012]若干附图的简要说明
[0013]图1示出了实施方案的制备特定尺寸的药物晶体群的方法的流程图。
[0014]图2A至2C示出了接收的生药材料或在调整尺寸至目标维度的药物晶体前，被重结晶为厚长柱状晶体的活性药物成分(API)。
[0015]图3示出了丙酸氟替卡松(FP)的单斜晶型I。
[0016]图4示意性地示出了用于生产厚长晶体的晶体生长机理。
[0017]图5至6分别示出了在等温条件下小规模和大规模获得的重结晶FP晶体的SEM(扫
描电子显微镜)图像。
[0018]图7至8分别示出了在另一等温条件下小规模和大规模获得的重结晶FP晶体的SEM图像。
[0019]图9示出了实施方案的生药材料(商业来源)和重结晶FP晶体的X射线衍射图案。
[0020]图10示出了台式转子/定子均浆器。
[0021]图11示出了特定尺寸的(研磨，随后筛分)药物晶体的SEM图像。
[0022]图12示出了实施方案的特定尺寸的药物晶体的粒度分布。
[0023]图13示出了商业来源的FP晶体与本公开的实施方案获得的特定尺寸的药物晶体的并排比较。
[0024]详述
[0025]本公开包括用于提供具有某些目标粒度分布和形态的块状晶体的方法。该方法包括(1)提供具有纵横比大于1且小于20的重结晶的柱状晶体，给定柱状晶体的纵横比是沿长轴的最长尺寸与垂直于长轴的横面的最短尺寸之比；以及(2)调整重结晶的柱状晶体的尺寸，以提供具有某些目标维度的特定尺寸的晶体集合，其中，所述调整尺寸包括沿着各自的长轴分割至少一部分所述重结晶的柱状晶体，同时保持垂直于所述长轴的所述横面的尺寸。
[0026]尽管该方法适用于任何晶体，但其尤其适于产生块状药物晶体，即单分散的尺寸、形状和质量分布的特定尺寸的药物晶体集合，使其尤其适于被流化床类型的包覆装置包覆。
[0027]图1示意性地示出了本公开的实施方案的方法。该方法(100)利用生药物质，例如来自商业来源的API(110)，其通常是微粉化的晶体(例如小于5微米)。然后将接收的API(110)重结晶(120)，以提供具有纵横比在大于1且小于20的范围内的柱状晶体，给定柱状晶体的纵横比是沿长轴的最长尺寸与垂直于长轴的横面的最短尺寸之比。然后调整重结晶的柱状晶体的尺寸(130)，以提供目标维度的块状药物晶体。调整尺寸步骤包括研磨，通过该研磨，使至少一部分重结晶的柱状晶体沿长轴优先分割，即保持垂直于长轴的横面的维度。将分割的晶体进行筛分，并且收集满足某些目标维度的那些晶体。所得块状药物晶体(140)包括具有如本文定义的窄粒度分布的特定尺寸的晶体集合。特别地，块状药物晶体具有基本上均匀的形状、尺寸和质量分布，并且适于流化床包覆。
[0028]在某些实施方案中，由重结晶的柱状晶体缩短特定尺寸的晶体，但保持垂直于重结晶的柱状晶体的长轴的横面的维度。在某些实施方案中，特定尺寸的晶体具有在1至3的范围内的纵横比。在更具体的实施方案中，特定尺寸的药物晶体是立方体形状的并且具有约1的纵横比。如本文中所使用的，“基本上均匀”的“基本上相同”系指不超过25％，或优选不超过15％，或优选不超过5％的差异。
[0029]图2A至2C示出了具体实施方案，其中首先将生药材料(例如，如图2A中所示的可商购的结晶丙酸氟替卡松)重结晶为大的柱状晶体(图2B)，随后调整尺寸(例如，将重结晶的柱状晶体缩短并筛分)为如本文所定义的窄粒度分布的特定尺寸的晶体(图2C)。
[0030]为了有效地进行调整尺寸的过程，重要的是首先使待调整尺寸的重结晶的柱状晶体的尺寸满足某些目标维度。在更具体的实施方案中，重结晶的柱状药物晶体的目标维度满足一个或多个下列标准：(i)总质量的90％(D
90
)不大于1200微米；(ii)总质量的50％
(D
50
)小于350
±
180微米；(iii)不超过总质量的10％(D
10
)小于50微米；(iv)总量的75％体积比或更多的药物晶体具有1至5的纵横比。
[0031]在其他更具体的实施方案中，重结晶的柱状晶体的最短维度至少为10至500微米。
[0032]如本文所用，激光衍射是用于测量和分析样品或颗粒集合(例如重结晶的柱状晶体和特定尺寸的晶体)的粒径和粒度分布的方法。更具体地，D
10
值系指直径，此时样品质量的10％由直径小于该值的颗粒组成。同样地，D
50
值是颗粒直径，此时样品质量的50％小于并且样品质量的50％且大于该值。
[0033]在直方图中，D
10
、D
50
和D
90
截取粒径的累积质量的10％、50％和90％。由于所有颗粒的密度是相本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于提供期望的粒度分布和形态的晶体的方法，所述方法包括：提供具有纵横比大于1且小于20的重结晶的柱状晶体，给定柱状晶体的所述纵横比是沿长轴的最长尺寸与垂直于长轴的横面的最短尺寸之比；以及调整所述重结晶的柱状晶体的尺寸，以提供具有目标维度的特定尺寸的晶体集合，其中所述调整尺寸包括沿着各自的长轴分割至少一部分所述重结晶的柱状晶体，同时保持垂直于所述长轴的所述横面的尺寸。2.如权利要求1所述的方法，其中所述重结晶的柱状晶体还满足一个或多个以下标准：(i)90％质量比的所述重结晶的柱状晶体不大于1200微米；(ii)50％质量比的所述重结晶的柱状晶体小于350
±
180微米；(iii)不超过10％重量比的所述重结晶的柱状晶体小于50微米；以及(iv)总量的75％体积比或更多的所述重结晶的柱状晶体具有1至5的纵横比。3.如权利要求1所述的方法，其中所述重结晶的柱状晶体还满足一个或多个以下标准：(i)50％质量比的所述重结晶的柱状晶体在80至600微米的范围内；(ii)75％质量比的所述重结晶的柱状晶体在50至800微米的范围内；以及(ii)90％质量比的所述重结晶的柱状晶体在20至1100微米的范围内。4.如权利要求1所述的方法，其中所述特定尺寸的晶体集合满足一个或多个以下目标维度：(i)90％质量比的特定尺寸的晶体不大于190微米；(ii)50％质量比的特定尺寸的晶体小于90
±
20微米；(iii)不超过10％质量比的特定尺寸的晶体小于30微米...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿扎德，
申请(专利权)人：优普顺药物公司，
类型：发明
国别省市：