纯化非离子X射线造影剂合成中的中间体的备选方法技术

本发明专利技术描述制备5‑乙酰氨基‑N,N’‑双(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的备选连续下游方法。化合物A为制备碘克沙醇和碘海醇(最重要市售非离子x射线造影剂中的两种)的关键中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纯化非离子X射线造影剂合成中的中间体的备选方法
本专利技术总体上涉及非离子X射线造影剂。本专利技术还涉及制备在合成非离子X射线造影剂中所用中间体的备选方法。具体地讲，本专利技术涉及制备5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的备选下游方法，化合物A为制备碘克沙醇和碘海醇(最重要市售非离子x射线造影剂中的两种)的关键中间体。专利技术背景非离子X射线造影剂构成很重要的大量生产的药物化合物种类。5-[N-(2,3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N,N´-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“碘海醇”)、5-[N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N,N´-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“碘喷托”)和1,3-双(乙酰氨基)-N,N´-双[3,5-双(2,3-二羟基丙基-氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羟基丙烷(“碘克沙醇”)是此类化合物的重要实例。它们一般包含一个或两个三碘化苯环。工业生产非离子X射线造影剂包括多步化学合成。为了减小最终产物的成本，关键要优化各步骤的产率。甚至产率的很小增加就可在大规模生产中带来显著节省。具体地讲，碘是过程中最昂贵的试剂之一。因此，对于涉及碘化化合物的各合成中间体，以很少副产物和最小浪费得到高产率尤其重要。另外，尤其在合成的后面阶段，提高反应中间体纯度对提供满足管理规范的最终药物十分重要，如美国药典上表述的那些药物。除了经济和管理问题外，工业过程的环境影响正成为设计和优化合成过程的越来越重要的因素。可通过其制备碘克沙醇(1,3-双(乙酰氨基)-N,N'-双[3,5-双(2,3-二羟基丙基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的一种方法根据以下方案1从5-硝基间苯二甲酸开始。也参见美国专利6,974,882。作为已建立的乙酰化方法的一部分，使中间体5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(“化合物B”)乙酰化，以得到过度乙酰化的5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)。随后使过度乙酰化化合物A去乙酰化，以去除在前面乙酰化反应期间生成的O-乙酰基，得到化合物A。在去乙酰化后，可使化合物A纯化(例如，通过结晶)。然后可分离经纯化化合物A。然后，可干燥经分离化合物A用于储存，或者可将其直接用于制备碘克沙醇(例如，在表氯醇存在下化合物A二聚生成碘克沙醇)。因此，在碘克沙醇的小规模和工业规模生产二者中，化合物B转化成化合物A是关键且重要的步骤。因此，需要工业规模生产例如5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)中间体的有效和高效方法。通过提供制备化合物A的备选下游半连续方法，显著提高产率，并显著减少能耗和过程时间，下述本专利技术适合这种需要。附图简述图1图示说明包含从本文所述备选乙酰化方法和5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)简单结晶得到的粗化合物A的溶液的下游连续处理。图2图示说明在去乙酰化后，溶液的下游连续处理，利用备选乙酰化，不用结晶和干燥5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)。专利技术概述本专利技术提供5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(“化合物B”)乙酰化形成化合物A，后接备选连续下游方法的备选方法，用于制备5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)，所述方法包括沉淀、纯化(例如，分离系统，例如微滤或离心、膜滤系统(例如，纳滤系统))和干燥。本专利技术提供5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(“化合物B”)乙酰化形成化合物A，后接备选连续下游方法的备选方法，用于制备5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)，所述方法包括膜滤系统(例如，纳滤系统)，而不需要结晶和干燥。本专利技术提供制备5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的备选连续下游方法，所述方法包括沉淀、纯化(例如，分离系统，例如微滤或离心、膜滤系统(例如，纳滤系统))和干燥。本专利技术提供用于制备5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的备选连续下游方法，所述方法包括膜滤系统(例如，纳滤系统))，而不需要结晶和干燥。本专利技术提供包含以下步骤的方法：(i)使5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物B”)与乙酸酐/乙酸的混合物反应，以形成第一浆料；(ii)将所述第一浆料加热到约60℃；(iii)将酸催化剂(优选对甲苯磺酸(PTSA))以使反应温度保持在约65-85℃温度范围的速率加到所述浆料；(iv)向步骤(iii)的反应混合物加入去乙酰化剂，以生成包含化合物A的反应混合物；(v)使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物纯化，其中所述纯化步骤包括以下步骤：(vi)使步骤(iv)的包含化合物A的所述反应混合物通过分离系统，以产生第二浆料和液体；(vii)收集步骤(vi)的第二浆料，并重复步骤(v)；(viii)收集步骤(vi)的液体，并使其通过膜滤系统；(ix)收集步骤(viii)的保留物，并重复步骤(v)；和(x)连续重复步骤(v)-(ix)。根据本专利技术的方法，所述方法可进一步包括步骤：(xii)使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物干燥。本专利技术提供包含以下步骤的方法：(i)使5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物B”)与乙酸酐/乙酸的混合物反应，以形成浆料；(ii)将所述浆料加热到约60℃；(iii)将酸催化剂(优选对甲苯磺酸(PTSA))以使反应温度保持在约65-85℃温度范围的速率加到所述浆料。(iv)向步骤(iii)的反应混合物加入去乙酰化剂，以生成包含化合物A的反应混合物；(v)使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物纯化，其中所述纯化步骤包括以下步骤：(vi)使步骤(iv)的包含化合物A的所述反应混合物通过膜滤系统；(vii)收集步骤(vi)的保留物，并重复步骤(v)；和(viii)连续重复步骤(v)-(vii)。根据本专利技术的方法，膜滤系统包括本文所述的纳滤系统。根据本专利技术的方法，该方法可进一步包括以下步骤：使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物烷基化。根据本专利技术的方法，方法可进一步包括以下步骤：使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物双烷基化或二聚。专利技术详述在已建立的工业规模方法中，将化合物B加到乙酸酐和乙酸的混合物。然后将所得浆料加热到约60℃。在达到该温度时，以一份并以催化量加入酸催化剂(例如，对甲苯磺酸(PTSA)(s))。尽管在反应器夹套中最大冷却，但由于放热乙酰化反应，反应混合物的温度仍快速升高到约120-125℃。因此，乙酰化反应的主要部分发生在12本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，所述方法包括以下步骤：(i)使5‑氨基‑N,N’‑双(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺(“化合物B”)与乙酸酐/乙酸的混合物反应，以形成浆料；(ii)将所述浆料加热到约60℃；(iii)将酸催化剂以使反应温度保持在约65‑85℃温度范围的速率加到所述浆料；(iv)向步骤(iii)的反应混合物加入去乙酰化剂，以生成包含化合物A的反应混合物；(v)使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物纯化，其中所述纯化步骤包括以下步骤：(vi)使步骤(iv)的包含化合物A的所述反应混合物通过膜滤系统；(vii)收集步骤(vi)的保留物，并重复步骤(v)；和(viii)连续重复步骤(v)‑(vii)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.06 US 61/912，807;2014.03.25 US 61/969，9591.一种制备并纯化5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺与乙酸酐/乙酸的混合物反应，以形成浆料；(ii)将所述浆料加热到约60℃；(iii)将酸催化剂以使反应温度保持在65-85℃温度范围的速率加到所述浆料；(iv)向步骤(iii)的反应混合物加入去乙酰化剂，以生成包含5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的反应混合物；(v)使步骤(iv)的包含5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的反应混合物纯化，其中所述纯化步骤包括以下步骤：(vi)使步骤(iv)的包含5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的所述反应混合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：T哈兰德，A阿斯基尔森，RH卡莱贝格，S西拉拉希，AM法布罗特，ID萨努姆，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：挪威;NO