X‑射线诊断用组合物的稳定化制造技术

本发明专利技术涉及一种组合物，其包含在药学上可接受的载体中的非离子X‑射线造影剂，具体地说涉及一种过饱和X‑射线组合物，包含在水中具有高溶解温度的X‑射线造影剂。具体地说，本发明专利技术提供这样的组合物，它是稳定的，并且其中避免了在储存方法中的结晶。在一个优选方面，该X‑射线造影剂是Iofonminol，并且该组合物包括成核和生长抑制剂。本发明专利技术还涉及此类稳定的诊断用X‑射线组合物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】X-射线诊断用组合物的稳定化专利
：本专利技术涉及一种组合物，其包含在药学上可接受的载体中的非离子X-射线造影剂，具体地说，涉及一种过饱和的X-射线组合物，其包含在水中具有高溶解温度的X-射线造影剂。具体地说，本专利技术提供这样的组合物，它是稳定的，并且其中避免了储存期间的结晶。在一个优选的方面，X-射线造影剂是Ioforminol。本专利技术还涉及此类稳定的诊断用X-射线组合物的制备方法。专利技术背景所有诊断成像都基于从体内不同的结构获得不同的信号水平。因而，在X-射线成像中，例如，针对给定的要想在影像中可见的身体结构，该结构对X-射线的衰减必须不同于周围的组织。身体结构和其周围环境之间信号的差异常常称为对比度，人们已经进行了大量的努力，致力于在诊断成像中提高对比度的手段，因为身体结构和其周围环境之间对比度越大，影像的质量就越高，其对进行诊断的医生的价值就越大。此外，对比度越大，在成像程序中可见的身体结构就越小，即，增大的对比度可以导致空间分辨率的提高。影像的诊断质量强烈地取决于成像程序中固有的噪音水平，因而，对比度水平与噪音水平之比可以看作代表诊断影像的有效诊断质量因素。获得这样的一个诊断质量因素的改善，长期以来是，并且仍然是一个重要的目标。在例如X-射线的技术中，改善诊断质量因素的一个途径是将配制为造影介质(media)的提高对比度的材料引入到被成像的身体区域。因而，对于X-射线来说，造影剂的早期实例是不溶性无机钡盐，此类钡盐在它们分布于其中的身体区域内增强X-射线的衰减。近50年来，X-射线造影剂领域中，一直由可溶性的含碘化合物占据支配地位。可商业购买的包含碘化造影剂的造影介质一般分类为离子单体例如泛影葡胺(已上市，例如商标为GastrografenTM)；离子二聚体例如碘克沙酸盐(已上市，例如商标为HexabrixTM)、非离子单体例如碘海醇(已上市，例如商标为OmnipaqueTM)、碘帕醇(已上市，例如商标为IsovueTM)、碘美普尔(已上市，例如商标为IomeronTM)；和非离子二聚体碘克沙醇(已经以商标VisipaqueTM上市)。最近几十年来，通过新造影剂的研制，碘化X-射线造影介质的临床安全性得到了不断的改善；从离子单体(IsopaqueTM)到非离子单体(例如OmnipaqueTM)和非离子二聚体(例如，VisipaqueTM)。造影介质的用途主要由其毒性、其诊断效力、给予造影介质的受试者可能具有的不良反应来决定，而且也由制备、储存和给药的容易性决定。造影介质的毒性和不良生物反应归因于制剂介质，即诊断用组合物的组分，例如，溶剂或载体以及造影剂本身和它的组分如离子造影剂用的离子以及它的代谢物。非离子X-射线造影介质的制备涉及活性药物成分(API)的制备，即在初次制备中制备的造影剂，随后配制为药品，在本文称为X-射线组合物，其在二次制备中制备。在X-射线组合物的制备中，造影剂与添加剂如盐混合，任选在分散于生理可耐受的载体之后。当包括添加剂并且组合物已经制备时，造影剂必须完全溶解在载体中。用于制备X-射线组合物的一种众所周知的方法包括在载体例如注射用水中加热造影剂，以保证完全溶解。例如，对于造影介质VisipaqueTM，二次制备方法包括在注射用水中溶解造影剂碘克沙醇，并加热至约98℃。在该温度下加热足够的时间段，保证造影剂完全溶解。然而，不同的X-射线造影剂具有不同的溶解度。例如，GEHealthcareAS的WO2009/008734公开了一类新的化合物及其作为X-射线造影剂的用途。这些化合物是二聚体，包含两个连接的碘代苯基。化合物I，现在称为Ioforminol，落入WO2009/008734的式I范围内，已经被本申请人发现具有特别有利的特性。Ioforminol在相关储存条件下是过饱和的。化合物I，Ioforminol：5-[甲酰基-[3-[甲酰基-[3，5-二(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6三碘苯基]氨基]-2-羟丙基]氨基]-N，N′-二(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘苯-1，3-二甲酰胺。在给定的温度下，其中溶质(API)的浓度超过平衡溶质浓度的溶液据说是过饱和的。这是可能的，因为当溶液在低于饱和温度冷却时，溶质并不立即沉淀。这样的溶液称为过饱和的。因为Ioforminol的溶解度随着温度降低而降低，所以过饱和增加。在室温下，Ioforminol的溶解度有限。为了在室温下获得浓度高于热力学平衡浓度的溶液，Ioforminol在高于室温的温度下溶解。当已获得清澈的溶液时，将溶液冷却并进入定义为过饱和的状态。过饱和溶液是热力学不稳定的，并倾向于成核，因此在储存时会沉淀。在几种因素当中，沉淀的发生取决于过饱和的程度、溶质晶体的存在和外来粒子例如粉尘或其他杂质即纯度，以及溶液的储存温度。Ioforminol注射液，即，可给予的X-射线组合物是高度过饱和的。在储存条件下，强烈不希望注射液中成核(沉淀)。通过在远高于其饱和温度下，热处理溶液足够长的时间段，溶液的物理稳定性，即，在储存条件下一定时间内防止成核可得到显著的改善。本申请人的WO2011/117236涉及一种方法，其涉及在低pH下热处理，以避免X-射线造影剂组合物的降解和沉淀。然而，为了获得无晶种溶液，需要高的热量负荷。这个热量负荷引起产品的较大降解和在最终产品中较低的pH，造成碘的释放。这对可给予所配制溶液的总热量负荷设置限制。为了克服该挑战，已研究出多种稳定包含Ioforminol的组合物的替代方法。专利技术概述因此，已经要求一种过饱和的稳定X-射线组合物，包括具有高溶解温度的X-射线造影剂，并且其中避免了储存期间的结晶。已经令人惊讶地发现，如果这样的组合物包括X-射线造影剂，还包括在结构上与该造影剂相关的第二化合物，则该组合物保持稳定，并在储存期间避免结晶。因而，在第一方面，本专利技术提供一种组合物，包括造影剂Ioforminol和第二化合物，该第二化合物在结构上与该造影剂类似，起到初次成核或晶体生长抑制剂的作用。因而，该抑制剂稳定Ioforminol组合物。优选实施方案的详细描述：已经发现使用初次成核或晶体生长的抑制剂是可行的，并且是结晶问题的有效解决方案。所述Ioforminol组合物，例如，在320mgI/ml的浓度(约50％质量)，在室温(或储存温度)下是高度过饱和的。在ioforminol二次制备的情况中，利用注射用水作为溶剂，在例如，270-380mgI/ml的浓度范围内，溶解温度将比110℃只相差几度。这意味着，在热力学条件，系统是不稳定的，因而假定结晶。于是，这样一个系统的稳定性只取决于结晶动力学。为了防止结晶，要求从溶液去除全部结晶或异相核或者使其失活，防止初次成核或者至少使其最小化，并防止最终形成的晶核生长。已经发现，这可通过在Ioforminol组合物中包括初次成核或晶体生长的抑制剂来实现。有几种成核和生长抑制的机制，主要几组如下：-改变溶液的结构，因而改变溶剂之间或溶剂和溶质之间的相互作用，制动(braking)结构。-与溶质分子的相互作用改变其聚集为超临界大小的能力。-避免簇坍塌为高度组织化的晶核的相互作用(熵降低)。-吸附在核上，使进一步生长或二次成核所需的能量增大，并增大核本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，包括造影剂Ioforminol，并且还包括起初次成核或晶体生长抑制剂作用的第二化合物，其中该抑制剂包括非离子碘化二聚化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.21 NO 201117621.一种组合物，包括造影剂Ioforminol，并且还包括起初次成核或晶体生长抑制剂作用的第二化合物，其中该抑制剂包括非离子碘化二聚化合物；其中所述抑制剂包括式(I)的化合物R-N(R6)-X-N(R6)-R式(I)其中X表示2-羟基亚丙基部分；R6表示甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或戊酰基部分，但两个R6不能同时为甲酰基；和每个R相同并且表示在苯基部分剩余的3和5位被两个R5基团进一步取代的2,4,6-三碘代苯基，其中每个R5相同并且表示-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH。2.依据权利要求1的组合物，其中所述抑制剂以0.1%重量至15%重量的量存在于所述组合物中。3.依据权利要求1至2中任一项的组合物，其中所述抑制剂包括二聚化合物碘克沙醇或化合物II化合物II。4.通过在组合物中包括初次成核或晶体生长抑制剂来提高包括Ioforminol的组合物的稳定性的方法，其中所述抑制剂包括非离子碘化二聚化合物；其中所述抑制剂包括式(I)的化合物R-N(R6)-X-N(R6)-R式(I)其中X表示2-羟基亚丙基部分；R6表示甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或戊酰基部分，但两个R6不能同时为甲酰基；和每个R相同，并且表示在苯基部分剩余的3和5位被两个R5基团进一步取代的2,4,6-三碘代苯基，其中每个R5相同，并且表示：-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH。5.在载体中包括造影剂Ioforminol的稳...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·格罗加德，M·萨宁，J·塞尔文卡，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：挪威;NO