具有锌结合位的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式I化合物，包括该化合物的药物组合物，以及该化合物在治疗与磷脂酰肌醇3-激酶相关的疾病和病症如癌症中的应用。本申请还涉及与组氨酸脱乙酰化酶相关的病症以及与组氨酸脱乙酰化酶和磷脂酰肌醇3-激酶两者相关的病症的治疗。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2012年3月30日递交的申请号为201280026400.9，专利技术名称为“具有锌结合位的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”的分案申请。相关申请本申请要求享有2011年4月1日提交的美国临时专利申请号61/470,849、和2011年11月14日提交的美国临时专利申请号61/559,489的优先权。上述申请中所有公开的内容通过引证并入本文。专利技术的
技术介绍
磷脂酰肌醇(PIs)，作为磷脂酰肌醇的磷酸化衍生物，是真核细胞中调节细胞核反应过程、细胞骨架动态、信号和膜传递所必需的。在涉及PI代谢的酶中，PI3-激酶(PI3K)由于其致癌特性和可能作为药物靶点而受到特别的重视。PI3-激酶磷酸化磷脂酰肌醇或PIs的肌醇环的第3位(Lindmoet.al.JournalofCellScience119,608-614,2006)。由于PI3K活性所产生的3-磷酸化磷脂能结合于蛋白激酶B(PKB)的pleckstrin同源(PH)结构域，导致PKB转移到细胞膜，以及后续的PKB磷酸化。磷酸化PKB抑制细胞凋亡诱导蛋白，例如FKHR、Bad和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)，并且被认为在癌症的进展中具有重要作用。PI3K被划分为I-III类，I类由进一步再分类为Ia和Ib类。在这些亚型中，Ia类酶被认为在回应生长因子酪氨酸激酶路径活化的细胞增殖方面扮演最重要的角色(Hayakawaetal.,Bioorganic&MedicinalChemistry146847-6858,2006)。癌症中3个常规突变固有的活化了PI3Ka，并且在细胞中被表达时，这些突变通过例如PKB、S6K和4Ebpl的在癌症细胞中常见的分子而驱动致癌转化和长期活化下游信号(Stephensetal.,CurrentOpinioninPharmacology,5(4)357-365,2005)。如此，PI3-激酶是用于增殖性疾病治疗方面的令人重视的靶点。几种已知的PI3-激酶抑制剂，包括Wortmannin和LY294002。虽然Wortmannin是一种低纳摩尔IC50值的有效PI3K抑制剂，但是其体内的抗肿瘤活性低(Hayakawaetal.,Bioorg.Med.Chem.14(20),6847-6858(2006))。近期，已经有人报告一组由吗啉取代的喹唑啉、吡啶并嘧啶以及噻吩并嘧啶的化合物，对于抑制PI3激酶p110α有效(Hayakawa,6847-6858)。口服剂量的吗啉取代的噻吩并嘧啶化合物(GDC-0941)显示出在体内对于神经胶质母细胞瘤异体移植物具有肿瘤抑制作用(Folkesetal.,JournalofMedicinalChemistry,51,5522-5532,2008)。下述公开文献中揭示了一系列的基于噻吩并嘧啶、吡啶并嘧啶以及喹唑啉的PI3-激酶抑制剂：WO2008/073785；WO2008/070740；WO2007/127183；美国专利公开文献20080242665。组蛋白乙酰化作用是一种可逆的修饰作用，去乙酰化是由一组被称为组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)的酶类家族所催化的。人体的HDAC是由18个基因所代表，并且被划分为4个截然不同的类别(JMolBiol,2004,338:1,17-31)。在哺乳动物中，I类HDAC(HDAC1-3和HDAC8)是与酵母RPD3HDAC相关，2类(HDAC4-7、HDAC9和HDAC10)是与酵母RPD3HDA1相关，4类(HDAC11)和3类(包括涉及到酵母Sir2的沉默调节蛋白sirtuins的一个截然不同的类别)。Csordas,Biochem.J.,1990,286:23-38教导组蛋白在N末端赖氨酸残基的ε-氨基被转译后乙酰基化，该反应是由组蛋白乙酰基转移酶(HAT1)催化的反应。乙酰基化会中和赖氨酸侧链的正电荷，并且被认为会影响染色体结构。的确，转录因子接近染色体模板的作用会由于组蛋白高度乙酰基化而增强，并且已经发现在基因体的转录沉默区有乙酰基化不足的组蛋白H4的富集现象(Tauntonetal.,Scinece,1996,272:408-411)。在所述的肿瘤抑制性基因的情形中，由于组蛋白修饰所造成的转录沉默可能会造成致癌转化和癌症。目前已有数种类型的HDAC抑制剂由临床研究人员在评估中。实例包括羟肟酸衍生物、辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)、PXD101以及LAQ824，正处于临床研发中。苯甲酰胺类的HDAC抑制剂，已有MS-275、MGCD0403和CI-994进入临床试验阶段。Mourne等人(摘要#4725，AACR2005)，证明了对苯甲酰胺进行的噻吩基修饰作用会显著增强HDAC抑制剂抗HDAC1的活性。某些癌症已经利用如此组合方法而有效受到治疗；然而，使用细胞毒性药物的鸡尾酒治疗策略经常受限于剂量限制性毒性和药物与药物之间的交互作用。分子靶向药物的最新进展已经提供针对癌症的组合治疗的一种新的途径，其能够同时使用多种多靶点药物，或者将这些新疗法与标准的化疗或放疗进行组合，以在不达到剂量限制毒性的前提下改善结果。但是，使用此种组合方式的能力目前受限于显示出可相容性的药理学和药动学性质的药物。此外，与相应的单一药物的实验相比，证明组合疗法安全性和有效性的法规要求可能会更昂贵和更耗时。一旦被批准，组合的策略对于受试者而言也可能带来成本的增加，以及由于所需的更精密复杂的给药方案而造成受试者的顺应性降低。专利技术概述本专利技术涉及式I化合物和其药学上可接受的盐，其中R为氢或酰基。该酰基优选为R1C(O)-，其中R1为被取代或未被取代的C1-C24烷基，优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基；被取代或未被取代的C2-C24烯基，优选为C2-C10烯基，更优选为C2-C6烯基；被取代或未被取代的C2-C24炔基，优选为C2-C10炔基，更优选为C2-C6炔基；被取代或未被取代的芳基，优选为被取代或未被取代的苯基；或被取代或未被取代的杂芳基。本专利技术也涉及一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐，以及在药学上接受的赋形剂或载体。式I化合物，特别是化合物1，具有作为治疗剂的优势特性，例如用于治疗癌症和其它与PI3激酶活性和/或HDAC活性相关的疾病或病症。化合物1，例如，对于分子靶点PI3K和HDAC具有有效的抑制活性，并且在体内对于许多癌症细胞株有抗增殖的有效活性。化合物1在动物模型中被观察到有显著的口服生物利用度。经口服或静脉内向具有异体移植肿瘤的小鼠给药，该化合物显示出经本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R为氢或酰基。

【技术特征摘要】
2011.04.01 US 61/470,849;2011.11.14 US 61/559,4891.式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R为氢或酰基。
2.权利要求1的化合物，其中R为R1C(O)-，R1是被取代的或未被取代的C1-C24-烷基；被取
代的或未被取代的C2-C24-烯基，优选C2-C24-烯基，和更优选C2-C6-烯基；被取代的或未被取
代的C2-C24-炔基；被取代的或未被取代的芳基；或被取代的或未被取代的杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中R为H或乙酰基。
4.由式表示的权利要求1的化合物
或其药学上可接受的盐。
5.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1的化合物和药学上可接受载体。
6.一种用于口服给药的药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1的化合物和药学
上可接受载体。
7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求4的化合物和药学上可接受载体。
8.一种用于口服给药的药物组合物，包括作为活性成分的权利要求4的化合物和药学
上可接受载体。
9.一种用于在有此需求的受试者中治疗PI3K相关性疾病或病症的方法，该方法包括给
予该受试者治疗有效量的权利要求5的药物组合物。
10.根据权利要求9的方法，其中所述PI3K相关性疾病或病症是细胞增殖性病症。
11.根据权利要求10的方法，其中细胞增殖性病症是癌症。
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【专利技术属性】
技术研发人员：蔡雄，翟海啸，赖正荣，钱长庚，鲁迪·宝，
申请(专利权)人：柯瑞斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US